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冷雪荣: 作品数：10 被引量：13H指数：3; 供职机构：北京大学第一医院更多>>; 发文基金：国家自然科学基金北京市自然科学基金教育部“新世纪优秀人才支持计划”更多>>; 相关领域：医药卫生更多>>

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不明原因脑发育迟缓/智力障碍患儿染色体亚端粒区拷贝数异常的研究: 脑发育迟缓/智力障碍(developmental delay/mental retardation,DD/MR)是常见的严重危害儿童生活质量的神经系统疾病.目前仅有不到一半病人可明确病因.近年发现染色体亚端粒区的拷贝数改...; 季涛云吴希如姜玉武吴晔王静敏肖静冷雪荣李洁赵海娟杨艳玲秦炯

白质消融性白质脑病患儿临床特征、EIF2B基因突变分析及突变功能研究: 消融性白质脑病(Vanishing white matter disease，VWM)是一种常染色体隐性遗传性白质脑病，国内儿科医生对其认识很少，本课题组于2006年首次在国内报道了该病。2001～2002年该病致病基因...; 吴晔冷雪荣潘艳霞王静敏杜丽高志杰秦炯吴希如姜玉武; 关键词：白质消融性白质脑病基因突变

白质消融性白质脑病患儿临床特点、基因突变分析及发病机制研究: 目的对中国临床诊断为白质消融性白质脑病(VWM)的患儿进行真核细胞翻译启动因子2Bα-ε (eIF2Bα-ε)的相应编码基因EIF2B1-5突变分析,对17例确诊患儿进行自然病程的随访研究,以期对中国VWM患儿神经系统...; 代丽芳吴晔冷雪荣王静敏潘艳霞杜丽朱赛楠姜玉武

白质消融性白质脑病患儿临床特点、基因突变分析及发病机制研究: 目的：通过对17例中国早期儿童型VWM患儿进行随访研究，以期对该病临床表型特点有全面的了解，并探讨表型-基因型关系，并研究内质网(ER)应激在VWM发病中的作用。方法：(1)收集2006-2010年我院小儿神经门诊及病房...; 代丽芳吴晔冷雪荣王静敏潘艳霞杜丽朱赛楠姜玉武; 关键词：白质消融性白质脑病儿童患者基因突变发病机制

白质消融性白质脑病致病基因EIF2B的突变功能研究被引量：1: 2010年; 白质消融性白质脑病(leukoencephalopathy with vanishing white matter,VWM)是儿童最常见的遗传性白质脑病之一,是目前人类遗传性疾病中首个被确定由于mRNA翻译启动异常所致疾病,是由编码真核细胞翻译启动因子2B(eukaryotic translation initiation factor 2B,eIF2B)的五个亚单位(eIF2Bα、β、γ、δ、ε)的基因(EIF2B1-5)任一突变所致。eIF2B是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子,调控全部mRNA的翻译起始过程。eIF2B突变功能研究尚处于起步阶段。EIF2B突变可能通过不同的途径影响eIF2B的功能。例如,通过影响eIF2B复合体的形成或其与底物的结合从而破坏eIF2B的鸟苷酸转移因子(GEF)活性或引起细胞应激反应异常。EIF2B突变是否影响胶质前体细胞的分化是VWM发病机制的另一个关键问题。; 冷雪荣吴晔姜玉武; 关键词：白质消融性白质脑病基因突变

未折叠蛋白反应通路持续过度激活在白质消融性白质脑病发病中的作用被引量：4: 2015年; 目的探讨EIF2B3突变的少突胶质细胞是否存在对内质网应激（ERS）的不耐受,检测未折叠蛋白反应（UPR）通路的变化,为了解白质消融性白质脑病（VWM）的发病机制提供线索.方法本研究利用转染EIF2B3野生型或突变型c.1037T＞C全长cDNA慢病毒载体的人类少突胶质细胞系,Thapsigargin对其进行ERS诱导后,通过细胞增殖-毒性检测试剂盒实验反映细胞增殖活力,检测凋亡相关分子Caspase-3剪切体的表达反映细胞凋亡水平,来验证野生与突变细胞对ERS的耐受性,并比较二者在基础状态及ERS诱导后不同时间点UPR激酶样内质网激酶（UPR-PERK）通路各分子指标的变化.结果 1.EIF2B3突变型少突胶质细胞对ERS不耐受,表现为ERS刺激后凋亡的增加和活力的显著下降.2.EIF2B3突变型少突胶质细胞存在UPR通路的过度激活.3.基础状态下UPR-PERK通路分子磷酸化α亚基的真核翻译起始因子2（P-eIF2α）、激活转录因子4、CCAAT增强子结合蛋白（CHOP）和生长抑制DNA损伤基因34（GADD34）的水平不同程度高于野生组.4.ERS刺激24h后,凋亡相关的UPR分子（CHOP和GADD34）和抑制蛋白翻译的P-eIF2α在野生型细胞中表达下降,而在突变细胞中持续高表达.结论 EIF2B3突变的人少突胶质细胞对ERS不耐受,这种不耐受与突变细胞存在UPR-PERK通路的过度持续激活,引起凋亡性的细胞死亡相关.减轻突变细胞的内质网负荷或稳定UPR的过度激活有望对疾病进展起到干预作用.; 陈娜代丽芳张海华郝洪军臧丽丽王静敏冷雪荣姜玉武吴晔; 关键词：白质消融性白质脑病未折叠蛋白反应内质网应激

内质网应激后未折叠蛋白反应和自噬在遗传性白质消融性白质脑病中的作用及潜在干预: 白质消融性白质脑病(VWM)是一种严重的常染色体隐性遗传性白质脑病,致病基因为真核翻译起始因子2B所编码基因EIF2B1-5任一突变所致.是人类发现的第一个由于真核翻译起始因子突变所致的遗传病.临床特点以进行性运动智力倒...; 陈娜代丽芳姜玉武郝洪军任雅丽冷雪荣臧丽丽王静敏吴希如吴晔; 关键词：自噬

中国白质消融性白质脑病患儿EIF2B1-5基因型特点被引量：5: 2014年; 目的对临床确诊为白质消融性白质脑病（VWM）的33例患儿进行遗传学分析，探讨中国VWM患儿基因型特点并为中国VWM患儿提供基因诊断策略。方法以2006年9月至2013年7月临床诊断为VWM的33例患儿为研究对象，对其EIF281—5基因外显子及外显子与内含子交界区进行基因测序及拷贝数异常检测；采用等位基因特异性聚合酶链反应（PCR）方法验证患者中的常见突变E1F283c．1037T〉C（P．Ile346Thr）是否为创始者突变。结果1．本组33例患儿基因突变阳性29例，阳性率与国外报道一致（88％比90％）。2．共发现EIF281-5突变32种，其中23种为国外未报道的新突变，以错义突变为主。3．患者突变谱与国外报道不同：29例基因突变阳性患儿中EIF285突变占38％（11／29例），EIF283突变占31％（9／29例），EIF284突变占17％（5／29例），EIF282突变占10％（3／29例），EIF281突变占3％（1／29例），其中EIF283突变患者所占比率明显高于国外报道（4％）。4．等位基因特异性PCR显示包含EIF283基因c．1037T〉C突变位点的单倍体上下游各2200bp范围内有相同的单核苷酸多态性（SNPs）。结论EIF283突变的患儿在中国VWM患儿中所占比例明显高于白种人群（31％比4％），提示中国患儿有自己独特的突变构成谱。EIF283的c．1037T〉C为中国患者的创始者突变。; 张海华吴晔陈娜代丽芳臧丽丽冷雪荣杜丽王静敏姜玉武张锋吴希如; 关键词：白质消融性白质脑病基因型

中国早期儿童型白质消融性白质脑病患儿17例自然病程随访及其基因型-表型分析被引量：6: 2011年; 目的通过观察和分析17例中国早期儿童型白质消融性白质脑病（VWM）患儿的自然病程发展,了解其主要神经系统表型的进展特点,初步进行基因型-表型分析。方法选择2006年9月-2010年10月北京大学第一医院临床诊断的17例VWM中国患儿为研究对象,提取其外周血白细胞DNA,PCR扩增致病基因真核细胞翻译启动因子2B（EIF2B1-5）的外显子及外显子与内含子交界区进行分子诊断。对其神经系统障碍的进展进行随访分析。结果 1.基本情况：17例患儿中男12例,女5例。13例起病前发育正常。2.起病特点：起病年龄平均2.7岁（0.4-6.4岁）,70%（12/17例）为感染或头部外伤后急性起病,30%（5/17例）无诱因亚急性起病,均以运动障碍起病。3.病程特点：末次随访平均病程4.30 a（0.30-8.70 a）,均呈进行性加重,3例死亡。64%（11/17例）病程中伴发作性加重。已获得独走技能的患儿最早于起病后0.17 a不能独走,发病2.00 a后均不能独走。发病4.50 a后患儿均丧失行走能力,最早丧失行走能力的年龄为起病后0.42 a,丧失行走能力的平均年龄为5.2岁（2.0-11.0岁）,起病年龄越小,丧失行走能力的年龄越早。认知功能障碍进展缓慢。6例（35%）伴惊厥。重型患儿中女童明显少于男童。4.基因型-表型关系：重型患儿中eIF2Bγ突变者多于eIF2Bε突变者,相同基因型（eIF2B：γI346T）患儿表型存在明显差异。结论早期儿童型VWM中国患儿运动功能退化进展最为突出,进展速度快。目前尚缺乏明确的基因型-表型相关性。; 代丽芳吴晔王静敏杜丽冷雪荣潘艳霞朱赛楠姜玉武; 关键词：惊厥自然病程

白质消融性白质脑病患儿12例临床与遗传学研究被引量：1: 2010年; 目的对临床诊断为白质消融性白质脑病(VWM)的中国患儿进行真核细胞翻译启动因子2Bα-ε(eIF2Bα-ε)的相应编码基因(EIF2B1～5)突变分析,以期提高儿科医生对该病的认识。方法选择临床诊断为VWM的患儿为研究对象,分析其临床特征;进行EIF2B1～5基因突变筛查;对新发现的EIF2B5基因突变,在HEK293细胞中进行突变蛋白表达水平分析。结果2006至2008年在北京大学第一医院儿科临床诊断VWM患儿12例,其中男8例,女4例。发病前智力、运动发育正常或轻度落后;起病年龄为1岁6个月至6岁8个月,均亚急性起病,起病症状多为运动功能障碍。随访至2009年6月,病程为9个月至7年。均为病情进展性加重病程,其中7例伴发作性病情加重。头颅MRI检查均提示对称性大脑白质液化特征。共发现EIF2B5,EIF2B3和EIF2B2的16种突变,其中包括9种新突变:7种错义突变为EIF2B5:c.185A>T(p.D62V),c.1004G>C(p.C335S),c.1126A>G(p.N376D);EIF2B3:c.140G>A(p.G47E),c.1037T>C(p.I346T);EIF2B2:c.254T>A(p.V85E),c.922G>A(p.V308M);1种无义突变为EIF2B5:c.805C>T(R269X);1种缺失突变为EIF2B5:c.1827-1838del(p.S610-D613del)。其中EIF2B3突变占所有突变的18.8%(3/16)。蛋白表达水平分析发现EIF2B5基因的p.R296X和p.S610-D613del突变导致eIF2Bε的蛋白表达水平显著降低。结论12例患儿均符合VWM早期儿童型诊断,发现了9种EIF2B1～5的新突变,提示中国VWM患儿具有独特突变谱。新发现的EIF2B5p.R296X和p.S610-D613del突变可导致蛋白功能严重受损。; 冷雪荣吴晔潘艳霞杜丽金洪王静敏姜玉武; 关键词：白质消融性白质脑病儿童

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