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章程: 作品数：14 被引量：38H指数：4; 供职机构：北京大学肿瘤医院更多>>; 发文基金：博士研究生创新基金国家重点基础研究发展计划吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金更多>>; 相关领域：医药卫生更多>>

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胃肠道肿瘤精准治疗一体化研究体系的建设被引量：3: 2021年; 中国胃肠道肿瘤的发病率和死亡率较高,防治形势严峻。由于早筛意识差,多数患者确诊时疾病分期较晚。近年来,随着精准医疗的倡导与发展,如乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等的精准治疗取得较大进展,但胃肠道肿瘤的精准治疗发展较为落后,主要原因在于其异质性高、分子靶点稀少、临床前研究模型缺乏、精准疗效监测和评效困难等。鉴于此,本课题组历经多年研究建立了“胃肠道肿瘤精准治疗一体化研究体系”,该体系涵盖样本库、临床前药物评价平台、临床转化研究平台和临床疗效精准动态监测模型,实现了“临床问题进入临床前研究平台探索”及“临床前成果回归至临床研究”的双向转化研究模式,直接推动了胃肠道肿瘤精准治疗发展。本文主要围绕该转化研究体系及其成功应用案例进行介绍,并对展望其未来发展方向。; 蒋枋利章程高静沈琳; 关键词：胃肠道肿瘤

PARP抑制剂SC10914在胃癌中的抗肿瘤作用及机制探索被引量：4: 2019年; 目的探索新型PARP抑制剂SC10914在胃癌中的作用和潜在机制。方法体外胃癌细胞系(HGC-27、MGC803、MKN45、NCI-N87及SNU-1)经不同浓度的SC10914处理后,细胞计数试剂盒检测细胞增殖活性,流式细胞仪和免疫印迹法检测SC10914对细胞周期和上皮间质转化的影响。选取5例人源化胃癌移植瘤(patient-derived xenograft,PDX)模型评估SC10914单药及联合紫杉醇的抗肿瘤作用。靶向捕获测序分析细胞系及胃癌PDX组织中BRCA1、BRCA2及ATM等基因的变异。结果 SC10914对胃癌细胞系具有选择性抗增殖作用。HGC-27(ATM基因突变同时ATM蛋白低表达)和MGC803细胞(携带BRCA1/2基因突变)对SC10914的敏感性高于其他3株细胞。SC10914可诱导胃癌细胞发生G2/M期阻滞,并抑制细胞发生上皮间质转化。SC10914在5例胃癌PDX模型中抑瘤率为30.1%～58.4%;且SC10914联合紫杉醇仅在2例模型中显示出一定的协同抑瘤作用。结论 SC10914在胃癌中显示出一定的抗肿瘤作用,但其明确的疗效预测标志物尚有待深入挖掘。; 陈祖华张朦琦高静章程李艳艳沈琳; 关键词：PARP抑制剂胃癌

MET抗体偶联药物SHR-A1403在胃癌中的作用初探被引量：1: 2019年; 目的探索MET抗体偶联药物SHR-A1403在胃癌中的抗肿瘤作用及潜在作用机制。方法 MET表达水平不同的5株胃癌细胞系MKN45、MGC803、HGC27、MKN28及NCI-N87,经不同浓度的SHR-A1403和裸抗(MET-mAb)处理后,细胞计数试剂盒检测细胞增殖活性;10例人源化胃癌移植瘤(patient-derived xenograft,PDX)模型接受SHR-A1403治疗,明确抑瘤情况。用免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)方法检测肿瘤组织的增殖细胞比例和凋亡情况。结果 SHR-A1403抑制体外胃癌细胞增殖呈剂量和时间依赖性,其抗增殖能力与细胞中MET蛋白表达呈正相关。在10例PDX模型中,SHR-A1403在3例PDX模型中具有较高的抑瘤作用,抑瘤率分别为73%、88%、88%,其中2例PDX组织MET表达IHC 3+,1例PDX组织MET无表达。SHR-A1403通过抑制PDX组织中肿瘤细胞的增殖,并诱导细胞凋亡而发挥抑瘤作用。结论 SHR-A1403在部分胃癌中具有明显的抑瘤作用,但SHR-A1403的明确疗效预测标志物尚需深入探索。; 陈祖华张朦琦章程李艳艳沈琳高静; 关键词：MET 胃癌

阿帕替尼治疗小鼠人源化胃癌移植瘤模型的疗效观察及CD31的意义被引量：4: 2018年; 目的利用人源化胃癌移植瘤(PDX)模型探索阿帕替尼的可能疗效预测标志物及其与紫杉醇联用的可行性。方法选择6例小鼠PDX模型,每例模型分对照组、阿帕替尼组、紫杉醇组以及联合治疗组。测量肿瘤体积及小鼠质量,计算抑瘤率。靶向捕获测序及转录组测序分析PDX肿瘤组织的分子变异及阿帕替尼用药前后的基因表达变化。免疫组化方法检测组织中CD31表达情况。结果阿帕替尼单药组在6例胃癌PDX模型中均具有不同程度的抑瘤作用,其抑瘤率略优于紫杉醇单药;与单药组相比,联合用药组的抑瘤率无明显增加。阿帕替尼用药后,包含FGFR1/2在内的基因显著下调。差异基因主要富集在血管生成、血液循环、炎性反应和蛋白级联激活等生物过程以及补体和凝血级联信号通路。微血管密度相对较高的PDX组织对阿帕替尼的敏感性高于微血管密度较低的组织。结论阿帕替尼在胃癌PDX模型中通过抑制血管生成发挥抑瘤作用,肿瘤组织微血管密度可能预测阿帕替尼的疗效,临床是否应推荐阿帕替尼与紫杉醇联用尚需进一步验证。; 陈祖华张朦琦高静章程李艳艳沈琳; 关键词：胃癌微血管密度

三阴乳腺癌较差预后相关分子的信息学挖掘和鉴定: 目的与非三阴乳腺癌(NTNBC)相比,三阴乳腺(TNBC)癌具有更强的临床症状表现和更差的预后,且一般对使用激素或曲妥珠单抗(Trastuzumab)治疗无效。目前,对于三阴乳癌治疗的系统性治疗基本依赖化疗药物,但效果往...; 章程韩勇黄昊闵力曲立科寿成超; 关键词：三阴乳腺癌生物信息学基因筛选

腹腔微环境与胃癌腹膜转移关系的研究进展被引量：3: 2020年; 腹膜转移是晚期胃癌的主要转移方式之一,关于胃癌腹膜转移的发生机制尚不明确。“种子土壤”学说是较被认可的腹膜转移理论。腹腔内多种细胞成分、细胞外基质以及腹腔积液共同构成腹腔微环境,可为胃癌细胞种植、浸润、生长以及转移提供适宜的生存条件。充分认识腹腔微环境,有利于早期判别胃癌腹膜转移的发生与肿瘤复发,并能够为未来寻找靶向腹腔微环境的药物提供理论依据。笔者查阅国内外相关文献,就参与构成腹腔微环境的主要细胞成分、腹腔积液以及免疫微环境进行综述,探讨腹腔微环境与胃癌腹膜转移的关系。; 王静远王小娟章程齐长松李艳艳吉聪聪高静沈琳; 关键词：胃肿瘤腹膜转移

多队列分析揭示氯化物通道配体4在结肠癌中的表达和预后意义: 2022年; 目的与癌旁组织相比,氯化物通道配体4(chloride channel accessory 4,CLCA4)在多瘤种中存在差异表达,但在结肠癌中,其作为临床预后、免疫细胞浸润特征生物标志物的价值仍未被挖掘。方法本研究在癌症基因图谱队列、GSE32323队列、基因表达谱互作分析数据库和人类蛋白质图谱数据库中比较了肿瘤组织和正常组织中CLCA4的表达丰度。采用Cox回归分析CLCA4表达、临床病理特征与生存的关系;采用基因集富集分析探索CLCA4可能参与的肿瘤生物学行为;采用扩展的多维免疫组学特征算法和CIBERSORT算法评估CLCA4对肿瘤浸润免疫细胞分布的影响。结果CLCA4在结肠癌中表达下降提示不良预后;CLCA4低表达组和高表达组的肿瘤微环境中的12种免疫细胞成分存在显著差异;CLCA4在APC突变型患者中表达水平较低;CLCA4表达水平与核苷酸切除修复、DNA复制等生物学过程相关。结论CLCA4参与影响结肠癌微环境中的肿瘤浸润免疫细胞的分布,并可作为预后生物标志物。; 郏科人陈杨沈琳章程; 关键词：结肠癌肿瘤微环境预后

循环肿瘤细胞检测在常见恶性肿瘤精准医学中的应用和展望: 2023年; 恶性肿瘤严重威胁着人类健康。循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)作为液体活检的分子标志物,具有微创、可实时动态监测肿瘤进展与疗效的优势。CTC的体外富集检测方法分为基于分子特征和物理特征2种。近年来发展了一系列针对不同分子特征的CTC综合富集方法,以及使用相差富集整合荧光原位杂交(subtraction enrichment and immunostaining-fluorescence in situ hybridization,SE-iFISH)进行胃癌CTC的富集检测。微流控技术可同时基于CTC的分子特征及物理特征,将其在同一芯片上进行分离富集,有助于实现更高效、灵敏的CTC富集检测。与体外CTC富集平台相比,体内CTC富集平台捕获效率和检测灵敏度更高,但为侵入性检查,对患者的影响仍需进一步研究。CTC水平高与胃癌化疗后的疾病控制率密切相关,是胃癌患者预后不良的独立预测因子。在无转移性恶性肿瘤中,食管癌及结直肠癌患者术后,单位体积CTC计数的增加与更差的总生存率密切相关。CTC具有高度异质性,动态监测CTC变化,可为恶性肿瘤的治疗提供参考依据。针对胃癌的研究发现,CTC的阳性率、细胞簇大小和基因水平,与侵袭转移能力、耐药性及患者预后密切相关,CTC的动态转移过程及模式在肿瘤的转移中起重要作用。CTC的检测,需建立统一行业标准及验证方法,发展多组学研究技术。; 李一林陈杨李艳艳冯旭娇章程李健沈琳; 关键词：循环肿瘤细胞预后监测靶向治疗

CD147阳性胃癌肿瘤微环境免疫特征分析: 2023年; 目的通过分析肿瘤微环境中免疫细胞的表型与丰度,研究CD147阳性胃癌的临床病理特征与免疫特征。方法收集2014年7月至2019年12月于北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科就诊的80例胃腺癌患者的肿瘤组织标本,通过多重免疫荧光原位技术检测肿瘤微环境中的16种蛋白质,采用计算机辅助图像分析技术识别丰富的细胞表型并计算各类细胞亚型的密度。在此基础上,分析CD147阳性胃癌患者免疫细胞密度与胃癌临床病理亚型的关联,比较CD147阳性与阴性胃癌肿瘤微环境中免疫细胞丰度差异。结果较高的CD147阳性细胞密度与晚期胃癌以及联合阳性评分(combined positive score,CPS)≥5相关。生存分析表明,CD147阴性胃癌组较阳性胃癌组具有更长的中位生存期(37.57个月∶24.63个月;P=0.006)。免疫细胞亚型分析表明,耗竭性CD8^(+)T细胞亚型(CD8^(+)TIM-3^(+)T细胞和CD8^(+)LAG-3^(+)T细胞)、CD4^(+)T细胞亚型(CD4^(+)CTLA-4^(+)T细胞、CD4^(+)Fox P3^(+)T细胞和CD4^(+)Fox P3^(+)CTLA-4^(+)T细胞)、巨噬细胞与中性粒细胞在CD147阳性胃癌组中具有更高的密度(均P<0.05)。结论CD147阳性胃癌患者相对CD147阴性患者预后较差。CD147阳性胃癌肿瘤微环境中富含免疫抑制性细胞成分。; 郏科人谢意王雅坤章程齐长松沈琳陈杨; 关键词：胃癌 CD147 肿瘤微环境预后

EBV-BZLF1通过激活PI3K/AKT信号通路促进胃癌细胞生长被引量：5: 2019年; 目的:明确EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)BZLF1基因(EBV-BZLF1)对EB的分子机制。方法:运用过表达BZLF1的慢病毒感染胃癌细胞系AGS和HGC27,分别采用CCK8、细胞凋亡检测、细胞迁移和侵袭实验及Western blot法检测细胞的增殖能力、细胞凋亡与迁移侵袭能力及细胞信号通路变化情况。将过表达BZLF1的胃癌细胞HGC27注射于非肥胖糖尿病/重症联合免疫缺陷(NOD/SCID)小鼠背部皮下构建移植瘤模型,观察BZLF1对肿瘤生长的影响。结果:过表达BZLF1的慢病毒感染组AGS-BZLF1与HGC27-BZLF1相比亲本细胞,细胞中BZLF1蛋白表达明显上调;体外细胞增殖与小鼠体内成瘤能力均显著增强(P<0.05);细胞凋亡受到BZLF1蛋白的抑制,其中AGS-BZLF1和HGC27-BZLF1凋亡率为(2.40±0.14)%和(3.90±0.14)%,显著低于AGS和HGC细胞的(5.75±0.35)%和(9.70±0.42)%(P<0.05);但细胞迁移和侵袭能力无明显改变。深入分子机制研究发现,BZLF1表达上调后,PI3K/AKT信号通路明显激活,表现为pAKT和pS6蛋白表达上调。使用BEZ235抑制剂阻断PI3K/AKT信号通路后,HGC27-BZLF1和AGS-BZLF1细胞的生长均受到抑制。结论:EBV-BZLF1可通过激活PI3K/AKT信号通路促进胃癌细胞生长,靶向PI3K/AKT通路抑制剂或可成为EBV阳性胃癌的治疗选择。; 杨菁李北芳张朦琦李艳艳章程高静; 关键词：PI3K/AKT通路

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