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基于VHSE结构表征的蛋白酶体酶切位点预测及酶切特异性研究: 2012年; 泛素-蛋白酶体在真核生物的抗原呈递、细胞周期调控和转录因子激活等生理过程中发挥着极为重要的作用,其核心就是蛋白酶体对底物的选择性酶切作用,因此对选择性酶切位点的预测一直是计算生物学的一个重点研究内容.针对现有酶切位点预测方法的非线性和物理意义不明确等问题,借鉴定量构效关系研究方法,采用基于氨基酸物理化学性质的描述子——VHSE(Principal component score vector of hydrophobic,steric,and electronic properties)对收集的2650个MHC-I配体的源蛋白序列进行了结构表征,在此基础上利用支持向量机建立了蛋白酶体酶切位点的预测模型,其最优线性模型的灵敏度(Sensitivity)、特异性(Specificity)、接受者操作特征曲线下面积(area under receiver operatingcharacteristics curve,AUC)和马休斯相关系数(Matthews coefficient of correlation,MCC)分别为90.18%,69.63%,0.8797和0.6131.模型分析结果表明:影响酶切位点选择性的氨基酸性质由大到小依次为:疏水性、电性和立体特征;P9,P8,P4,P1,P3',P4'和P5'位氨基酸对酶切位点的选择有重要影响,研究亦显示酶切位点上游P1位和下游P1'～P5'的"疏水势差"有利于蛋白酶体的切割作用.; 谢江安梅虎吕娟潘显超王青张亚兰; 关键词：蛋白酶体支持向量机酶切位点

Tyropeptin硼酸肽类蛋白酶体抑制剂的分子对接、三维定量构效关系及分子设计研究被引量：2: 2012年; 作为第二代共价类蛋白酶体抑制剂,硼酸肽类抑制剂由于代谢稳定且具较高的蛋白酶体抑制活性和选择特异性,已成为当前新型抗肿瘤药物的重点研究内容。本文以最近合成的44个Tyropeptin硼酸三肽类蛋白酶体抑制剂为研究对象,采用共价距离约束对该类分子与蛋白酶体进行了分子对接研究。结果表明,该类抑制剂与蛋白酶体的非共价相互作用主要以氢键和疏水作用为主,具体表现为:(1)硼酸基团的羟基与ARG19、LYS33和GLY47的氢键作用;(2)肽链骨架原子与THR21、GLY47和ALA49的氢键作用;(3)R1基团与S1口袋的疏水作用和氢键作用。基于对接构象,对上述分子进行了骨架叠合及随后的比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似性形状指数分析(CoMSIA)。最优模型为包含氢键供体场、疏水场、氢键受体场以及立体场的CoMSIA模型,其最佳主成分数、决定系数r2、标准差S、交互验证系数q2以及外部预测r2pred分别为3、0.882、0.188、0.494以及0.756。在以上研究基础上,以活性最高的3C和6号分子为模板,采用基于遗传算法的结构搜索方法结合分子相似性评价函数对其侧链进行了优化设计。结合Lipinski"5规则"和最优CoMSIA模型活性预测结果,最终得到5个目标分子,其预测活性均达到纳摩尔水平。; 吕娟梅虎谢江安潘显超张亚兰王青; 关键词：蛋白酶体抑制剂分子对接分子设计

环氧酮肽蛋白酶体抑制剂的构效关系及基于分子相似性的分子设计被引量：2: 2012年; 针对56个环氧酮肽衍生物,分别采用比较分子场分析(comparative molecular field analysis,CoMFA)、比较分子相似性形状指数分析(comparative molecular similarity indices analysis,CoMSIA)、Topomer CoMFA、Holo-gram QSAR(HQSAR)以及基于一维和二维描述符的支持向量机(support vector machine,SVM)方法进行了细致的构效关系研究。研究显示:通过引入一维和二维描述符的SVM建模方法,避免了柔性分子在三维构效关系研究中的构象选择和叠合难题,亦可有效避免过拟合现象的发生。所建最优SVM模型的决定系数R2、均方根误差(RMS)、交互验证系数Q2和外部预测R2pred分别为0.681,0.436,0.572和0.641。分析结果显示:电性、拓扑特征、疏水性和分子体积是影响环氧酮肽蛋白酶体抑制活性的主要因素。在此基础上,以活性最高样本分子(CID:42638286的)为模板,基于相似性评价方法对其侧链进行设计,结合Lipinski"5规则"类药性筛选,共得到12个新颖目标分子,且预测活性均达到纳摩尔水平。; 吕娟梅虎谢江安潘显超张亚兰王青; 关键词：蛋白酶体抑制剂 SVM 分子设计

模拟生物膜通道的嵌段共聚物胶束对药物的控制释放: 本文用聚丙烯酸叔丁酯-b-聚乙二醇和聚丙烯酸叔丁酯-b-聚4-乙烯基吡啶制备了pH值响应的复合胶束.该胶束在pH=2.5的酸性水溶液中形成以PtBA为核,PEG和P4VP为壳的稳定的球形结构.在pH值12时,壳层的P4V...; 吕娟陈熙史林启; 关键词：制药化学药物控释; 文献传递

人类白细胞抗原HLA-B*5701和B*5801肽亲和特异性: 2012年; 全基因组关联分析研究发现,abacavir的严重毒副作用具HLA-B*5701限制性,而仅在4个氨基酸位点存在差异的B*5801携带者却无明显反应,推测是由于B*5801无法结合致敏相关特异性多肽所致.因此,比较分析B*5701和B*5801的多肽亲和特性及B*5701特异性肽库是探索abacavir限制性毒副作用机理的首要内容.本文基于IEDB数据库,采用VHSE结构表征方法,建立了HLA-B*5701和B*5801多肽亲和活性的支持向量机预测模型,其最优线性模型的R2,10-fold交互验证Q2和外部预测RPRE2分别为0.7530,0.7037,0.6153(B*5701)和0.6074,0.5966,0.5762(B*5801).研究表明,位于结合凹槽B口袋附近的45(MET-THR)和46(ALA-GLU)位突变残基对B*5701和B*5801结合肽P2位的氨基酸选择特异性影响较小,二者在P2位优先选择的氨基酸种类基本一致,仅在优先选择顺序上有所差异;位于C口袋和E口袋间的97位(VAL-ARG)突变残基明显改变了P7位氨基酸的选择偏好.对于HLA-B*5701,其P7位优先选择大体积正电性氨基酸(ARG,HIS,LYS),而B*5801则优先选择非极性的疏水性氨基酸,且正电性氨基酸对结合极为不利.; 张亚兰梅虎王青谢江安吕娟潘显超谭文; 关键词：人类白细胞抗原

蛋白酶体抑制剂的定量构效关系及分子设计研究: 泛素-蛋白酶体（ubiquitin-proteasome system, UPS）通路是人体最重要的蛋白质代谢途径，业已证明该通路与包括肿瘤在内的多种疾病密切相关，如多发性骨髓瘤、神经退行性疾病、炎症、心肌梗死等，这使得...; 吕娟; 关键词：蛋白酶体抑制剂支持向量机定量构效关系分子设计; 文献传递

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