孔维莉
- 作品数：2 被引量：4H指数：1
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- 抗艾滋病候选化合物3-氰甲基-4-甲基-DCK在人小肠微粒体的代谢被引量：4
- 2010年
- 在人肠微粒体孵育体系中研究抗艾滋病候选药3-氰甲基-4-甲基-DCK(CMDCK)的肠道代谢转化、CYP同工酶表型、酶动力学特点以及CYP抑制剂对其代谢的影响。将CMDCK(4μmol·L-1)与一组重组人源CYP同工酶(CYP1A2、2C9、2C19、2D6和3A4)孵育并在人肠微粒体中与CYP同工酶特异性化学抑制剂共孵育后,应用LC-MS法测定孵育液中原形化合物的剩余量,确定CYP3A4是主导CMDCK肠代谢的同工酶,并观察到其主要代谢途径是氧化反应,应用LC-MS筛查到多个单氧化产物。CMDCK在体外肠微粒体中的代谢消除半衰期(T1/2)为25.7min,酶动力学参数Km和Vmax分别为45.6μmol·L-1和0.33μmol·L-1·min-1。应用WellStirred模型对肠微粒体的动力学参数进行外推,预测得到其体内肠道清除率为3.3mL·min-1·kg-1,接近于人肠道的平均血流量(4.6mL·min-1·kg-1)。由此推测,CMDCK的肠道代谢可能对其口服首过效应有显著影响。应用CYP450酶特异性化学抑制剂及底物与CMDCK共同孵育均能对CMDCK的肠微粒体代谢产生抑制作用。HIV蛋白酶抑制剂利托那韦能有效抑制CMDCK的肠道代谢,提高其代谢稳定性;同时发现利托那韦对CMDCK的抑制作用与是否预孵育无关,将CMDCK与利托那韦合用可降低其肠道首过代谢。
- 庄笑梅温媛媛李桦邓婧婷孔维莉田兴涛崔淑莉谢蓝
- 关键词：微粒体
- 抗HIV候选药物CMDCK临床前药代动力学研究
- 3-氰甲基-4-甲基-DCK (简称CMDCK)是军事医学科学院毒物药物研究所研发的一个新型非核苷类逆转录酶抑制剂,其作用机制是抑制HIV-1病毒DNA-DNA双链的形成。CMDCK独特的作用机制及高效低毒的特点使其成为...
- 孔维莉
- 关键词：种属差异利托那韦
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