阙琳玲
- 作品数：6 被引量：18H指数：3
- 供职机构：北京大学化学与分子工程学院化学生物学系更多>>
- 发文基金：国家自然科学基金国家重点基础研究发展计划更多>>
- 相关领域：医药卫生更多>>
- Nrf2/ARE信号通路保护奥沙利铂所致小鼠肝毒性（英文）被引量：2
- 2017年
- 核因子E2相关因子2(Nrf2)调控一系列由抗氧化反应元件(ARE)驱动的应激和代谢调控相关基因的表达。目前普遍认为癌细胞中的Nrf2/ARE信号通路与放化疗耐药密切相关,但缺乏Nrf2对化疗毒性如肝毒性影响的相关研究。在本研究中,首先利用来源于Nrf2敲除和野生小鼠的原代胚胎成纤维细胞(MEFs)及肝细胞检测9种化疗药物的细胞毒活性。结果表明,奥沙利铂对肝细胞的细胞毒明显高于MEFs,且在Nrf2缺失的肝细胞中显著加剧。与野生型小鼠比,奥沙利铂处理导致Nrf2^(–/–)小鼠出现明显的脂肪性肝炎和严重的肝损伤,主要表现为血清转氨酶和胆红素显著升高,脂肪积聚增加,炎症浸润和淤血。Nrf2缺失导致肝毒性增加可能是由抗氧化基因表达减少和谷胱甘肽消耗引起的。我们的研究结果表明,奥沙利铂所致肝毒性显著受Nrf2水平影响,因此Nrf2可作为潜在的生物标志物来预测或靶标来预防奥沙利铂所致的肝毒性。
- 何柳徐江丽郭丽梅阙琳玲尹文琤曹宝山余四旺
- 关键词：NRF2奥沙利铂肝毒性
- 二甲双胍激活Nrf2信号并诱导抗氧化基因的表达(英文)
- 2014年
- 二甲双胍是一个一线抗糖尿病药物,然而其详细作用机制仍在研究中。Nrf2信号在保护细胞免受氧化性损伤中起着重要作用,近年来也成为干预糖尿病及其相关并发症的重要药物靶标。本研究在体内外实验中检测了二甲双胍对Nrf2信号的影响,并探究了其可能的机制。首先,二甲双胍激活AMPK和Nrf2信号,并以类似的浓度-和时间-依赖方式在小鼠骨骼肌细胞C2C12中诱导抗氧化基因NQO1和γ-GCSm的表达。其次,过表达AMPK会显著提高基础的和二甲双胍诱导的ARE–萤光素酶报告基因的活性,说明AMPK参与了二甲双胍对Nrf2信号的激活。最后,二甲双胍激活小鼠肝脏和骨骼肌组织中的Nrf2信号,诱导抗氧化基因HO-1和SOD的表达,导致GSH水平的增加。总之,我们的结果说明二甲双胍可以激活Nrf2信号和增强组织的抗氧化能力,并提供了二甲双胍作用的新机制。
- 杨思敏姬利延阙琳玲王夔余四旺
- 关键词：二甲双胍AMPKNRF2骨骼肌
- 叔丁基对苯二酚上调Nrf2调控的基因表达并减轻环磷酰胺导致的小鼠血液毒性(英文)
- 2014年
- 血液毒性(或称骨髓抑制)是癌症化疗最常见的剂量限制毒副作用,而转录因子Nrf2控制着包括骨髓在内的许多组织对化学刺激的敏感性。本文研究了叔丁基对苯二酚(tBHQ)对小鼠外周血细胞中Nrf2调控的基因表达和环磷酰胺(CTX)导致的血液毒性的影响。CTX处理导致了小鼠外周血有核细胞的凋亡和白细胞减少,伴随着骨髓造血细胞的动员。tBHQ处理则可以在体外和体内激活RAW264.7小鼠巨噬细胞和外周血细胞中Nrf2信号和下游基因如血红素氧化酶1和谷胺酸半胱氨酸连接酶催化亚基等的表达同时,tBHQ预处理可以减轻CTX导致的小鼠外周血有核细胞的凋亡和白细胞减少,说明Nrf2可能在减轻CTX血液毒性中发挥作用。本文的研究有助于加深对化疗所致血液毒性的了解,并提示Nrf2可能作为减轻化疗毒副作用的化疗保护剂的药物靶标。
- 阙琳玲王欣竹钱鹏展曹宝山王夔余四旺
- 关键词：环磷酰胺血液毒性外周血细胞叔丁基对苯二酚
- Nrf2在姜黄素保护UVB所致细胞氧化损伤中的作用被引量：5
- 2014年
- 目的 研究姜黄素对UVB导致的小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）活性氧（ROS）水平升高和细胞死亡的影响,并探讨转录因子Nrf2在其中的作用.方法 小鼠胚胎成纤维细胞经25μmol/L的姜黄素预处理或无预处理,接受不同剂量的UVB辐射后培养12 h后采用MTT法、荧光探针法和免疫印迹法检测Nrf2敲除MEF细胞存活率、ROS水平和Nrf2、HO1等蛋白表达水平,并进行比较.结果 50 mJ/cm2的UVB照射导致MEF细胞内ROS水平在6h内升高（t=16.65,P＜0.05）,存活率则在24 h后降低（t=15.89,P＜0.05）;而姜黄素预处理可以显著减轻UVB导致的ROS水平升高（t=11.88,P＜0.05）和存活率降低（=3.77,P＜0.05）.UVB照射提高了Nrf2、HO1和磷酸化JNK、ERK的蛋白水平;姜黄素预处理则进一步增加了辐射诱导的Nrf2和HO1蛋白水平,但抑制了UVB照射导致的磷酸化JNK、ERK水平增加,而对p38没有明显影响.在Nrf2敲除的MEF中,UVB照射诱导的Nrf2和HO1蛋白水平被显著抑制,同时50 mJ/cm2的UVB照射导致ROS水平升高15倍（t=16.73,P＜0.05）,细胞存活率降低至对照组的42.7％（t=-8.23,P＜0.05）,且姜黄素的保护作用也显著降低.结论 Nrf2对UVB导致的细胞氧化损伤有保护作用,姜黄素可通过激活Nrf2信号来减轻UVB导致的细胞ROS水平升高和存活率降低.
- 梁莉阙琳玲曹宝山曹明楠余四旺
- 关键词：紫外线姜黄素NRF2
- 外周血单个核细胞中Nrf2 mRNA表达水平与化疗后骨髓抑制程度的相关性分析被引量：6
- 2012年
- 目的:探讨肿瘤患者化疗前外周血有核细胞中核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid-2-related factor2,Nrf2)mRNA表达水平的个体差异与化疗所致骨髓抑制程度的相关性。方法:采用半定量RT-PCR法检测30例肿瘤患者化疗前外周血有核细胞中Nrf2mRNA的表达水平,并分析其与肿瘤患者化疗后骨髓抑制程度的相关性。结果:肿瘤患者化疗前外周血单个核细胞中Nrf2 mRNA表达水平存在明显的个体差异;其在化疗后发生0～1度白细胞或中性粒细胞减少患者中的表达水平明显高于2～4度的患者(P<0.05),但与患者的年龄、性别、治疗方案及肿瘤类型等无相关性。相关性分析表明,外周血单个核细胞中Nrf2 mRNA的表达水平与白细胞减少(r=-0.448,P=0.013)和中性粒细胞减少(r=0.493,P=0.006)呈显著负相关。结论:化疗前外周血单个核细胞中Nrf2 mRNA表达水平与化疗所致骨髓抑制具有相关性,因此,其可能成为一种预测化疗所致骨髓抑制程度的理想标志物,用于指导临床方案的选择及骨髓抑制的早期防治。
- 曹宝山阙琳玲张煜陈森尹文琤王世凡马力文余四旺
- 关键词：肿瘤抗肿瘤联合化疗方案白细胞减少粒细胞减少核因子E2相关因子2
- 转录因子Nrf2在癌症化学预防与化疗耐药性中的调控和功能(英文)被引量：5
- 2011年
- 化学疗法和化学预防是控制癌症发病率和死亡率的重要手段,而针对氧化性/亲电性胁迫的细胞防御机制对这两种手段中都有重要影响。这种细胞防御机制主要由代谢消除氧化性/亲电性物种的细胞保护酶和蛋白组成,而转录因子Nrf2调控着很多这些酶和蛋白的基础和可诱导表达,是协调细胞防御响应的枢纽。Keap1蛋白可以感受氧化性/亲电性信号,正常情况下与Nrf2结合并抑制其活性。在氧化性/亲电性胁迫下,这种结合被破坏并导致Nrf2的激活和细胞保护酶/蛋白的表达。因此,Nrf2成为了化学预防药物的重要作用靶标。然而,在不同细胞环境下Nrf2的激活可能导致完全不同的后果。Nrf2对细胞不加区别的保护作用在癌症发生和癌细胞化疗耐药性中扮演了不受欢迎的角色。Nrf2信号的激活给癌变细胞以生长优势,也保护癌细胞免受化疗药物杀伤,导致不良的临床后果。从这方面而言,Nrf2信号的抑制剂可以增强化疗药物的效果,也值得深入研究开发。而对Nrf2的调控和功能的深入研究和了解,对化学预防和化学治疗都具有重要意义。
- 阙琳玲王荟霞曹宝山杨晓达王夔余四旺
- 关键词：NRF2癌症发生化学预防化疗耐药性
