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能量敏感的AMPK-SIRT1通路与炎症调控被引量：12: 2014年; 腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)是参与调节细胞能量代谢的关键激酶,也可通过沉默信息调节因子1(silent information regulator of transcription 1,SIRT1)依赖的途径发挥抗炎效应。AMPK激活SIRT1的机制在于AMPK促进了SIRT1的激活因子NAD+的生成,并解除了DBC1对SIRT1活性及p53对SIRT1表达的抑制效应;而SIRT1则通过催化NF-κB、AP-1和组蛋白的去乙酰化反应而降低转录因子活性、恢复染色质致密构象,这可抑制炎症相关基因的转录。此外,AMPK激活剂及临床常用降糖药二甲双胍均可通过激活AMPK而在多种炎症相关性疾病模型中发挥有效保护作用。因而,AMPKSIRT1通路有望成为抗炎治疗的新靶点。; 代洁张晓明林玲艾青张力; 关键词：腺苷酸活化蛋白激酶炎症能量代谢

脂氧素抑制关节炎大鼠滑膜及IL-1β刺激的RSC-364细胞中VEGF的表达被引量：2: 2015年; 目的探讨在体内外脂氧素A4（lipoxin A4，LXA4）对血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达的影响及其可能机制。方法SD雄性大鼠（6-8周龄，200-250 g，32只）分为正常对照组、BML-111单独处理组（BML-111）、佐剂诱导的关节炎（adjuvant arthritis，AA）模型组及BML-111干预组（AA＋BML-111），每组8只。AA组通过左后足跖部注射弗氏完全佐剂诱导建立AA动物模型，AA＋BML-111组于造模后每日腹腔注入LXA4受体激动剂BML-111。28 d后，取病变关节滑膜组织，匀浆后ELISA法检测VEGF水平，免疫印迹法检测VEGF受体2（VEGFR2）总蛋白水平及磷酸化水平。体外培养RSC-364大鼠成纤维样滑膜细胞（fibroblast-like synoviocyte，FLS），采用白细胞介素-1β（interleukin 1β，IL-1β）诱导VEGF表达，加入空白溶剂或不同浓度LXA4（1-100 nmol/L）共同孵育24 h后，ELISA法检测上清液中VEGF水平，免疫印迹法检测P38、JNK和ERK的总蛋白水平及磷酸化水平，免疫印迹法检测缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factors 1α， HIF-1α）蛋白含量。结果在AA大鼠滑膜组织，BML-111明显降低VEGF水平（P〈0.01），对VEGFR2表达无明显影响，但显著降低磷酸化VEGFR2的水平（P〈0.01）。在FLS细胞，LXA4剂量依赖性抑制IL-1β诱导的VEGF表达（P〈0.01），显著降低P38（P〈0.05）、JNK和ERK磷酸化水平（P〈0.01），下调HIF-1α含量（P〈0.01）。结论LXA4可能通过抑制MAPK、HIF-1α下调RSC-364细胞中IL-1β诱导的VEGF表达，影响AA大鼠模型中血管新生和血管翳的形成。; 周丹代洁艾青林玲张力; 关键词：类风湿性关节炎血管新生

短暂禁食减轻四氯化碳诱导的小鼠急性肝炎: 2017年; 短暂禁食可引起包括糖皮质激素释放在内的一系列神经内分泌改变,对于疾病防治具有独特而重要的意义。本研究观察了短暂禁食对四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl_4)诱导的急性肝炎小鼠肝组织损伤程度及炎症反应水平的影响及其与糖皮质激素之间的可能关联。结果发现,短暂禁食可明显下调CCl_4处理小鼠血浆中天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase,AST)及丙氨酸转氨酶(alanine transaminase,ALT)水平,显著减轻肝组织病理学改变,对肝组织内还原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)含量无明显影响但可显著降低血浆中肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及白介素-6(interleukin-6,IL-6)浓度。糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮不能阻断短暂禁食对转氨酶水平的下调作用,糖皮质激素受体激活剂地塞米松也不能模拟短暂禁食对转氨酶水平的下调作用。以上结果提示:短暂禁食可通过不依赖于糖皮质激素的途径抑制炎症反应、从而减轻CCl_4诱导的急性肝炎。; 林玲代洁张力; 关键词：四氯化碳急性肝炎炎症糖皮质激素

AMPK激活剂下调爆发性肝炎小鼠肝内组织因子表达被引量：2: 2016年; 腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase,AMPK)是重要的代谢调节酶及炎症调控新靶点。以往研究显示,AMPK激活剂5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸转甲酰酶(5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside,AICAR)可通过抑制炎症反应减轻脂多糖/右旋半乳糖胺(lipopolysaccharide/D-galactosamine,LPS/D-gal)诱导的爆发性肝炎。由于炎症可通过激活凝血反应加重组织损伤,本研究旨在以炎症诱导凝血反应为切入点探讨AICAR保肝效应的机制。腹腔注射LPS/D-gal建立爆发性肝炎小鼠模型,用Western blot检测肝内组织因子(tissue factor,TF)、缺氧诱导因子1-α(hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1α)以及细胞核内核因子kappa B(nuclear factor kappa B,NF-κB)p65蛋白表达,用实时定量PCR检测肝细胞促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)m RNA表达,用试剂盒检测肝组织乳酸(lactic acid,LA)水平。结果显示,LPS/D-gal可促进小鼠肝细胞内TF蛋白表达,提高细胞核内NF-κB p65水平,上调HIF-1α蛋白及EPO m RNA表达,并提高肝组织LA水平;而AICAR干预后,以上指标均明显下调。以上结果提示,AICAR可通过抑制NF-κB活性下调TF表达及凝血活性,从而减轻肝组织缺氧及代谢紊乱,这可能是AICAR减轻LPS/D-gal诱导的爆发性肝炎的新机制。; 代洁林玲周丹艾青葛璞张力; 关键词：腺苷酸活化蛋白激酶凝血爆发性肝炎

二甲双胍减轻对乙酰氨基酚诱导的中毒性肝炎被引量：1: 2016年; 二甲双胍(metformin,MET)除具降糖效应外,还可发挥抗氧化及抗炎等药理效应,本研究探讨了MET在对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)诱导的中毒性肝炎中的潜在保护效应。由于MET的部分效应依赖于腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase,AMPK),本研究也尝试采用AMPK抑制剂dorsomorphin阻断MET在APAP模型中的效应,采用AMPK激活剂A-769662模拟MET的效应。结果显示:MET处理可显著抑制APAP诱导的血浆中天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase,AST)与丙氨酸转氨酶(alanine transaminase,ALT)水平、丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量、过氧化氢酶(catalase,CAT)活性、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)与白介素-6(interleukin-6,IL-6)浓度的上升,明显减轻APAP导致的肝组织病理学异常。AMPK抑制剂共同处理不能阻断MET对APAP模型中ALT及AST水平上升的抑制效应,AMPK激活剂处理不能模拟MET对ALT及AST水平的抑制效应。本研究结果提示:MET可有效减轻APAP诱导的中毒性肝炎,这一效应不依赖于AMPK。; 刘怡青代洁胡凯蔡璐林玲葛璞张力; 关键词：对乙酰氨基酚中毒性肝炎二甲双胍腺苷酸活化蛋白激酶

过氧化氢酶抑制剂氨基三唑减轻急性酒精性肝损伤被引量：10: 2015年; 本文旨在通过观察过氧化氢酶（catalase,CAT）抑制剂氨基三唑（aminotriazole,ATZ）对酒精诱导的急性肝损伤的影响,初步探讨CAT在酒精性肝损伤中的可能作用。以雄性Sprague Dawley（SD）大鼠为实验对象,采用酒精腹腔注射诱导急性肝损伤,在造模前30 min腹腔注射不同剂量ATZ（100~400 mg/kg）或相同体积溶剂（对照）。造模24 h后,检测大鼠血浆天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase,AST）、丙氨酸转氨酶（alanine transaminase,ALT）及乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）水平,用HE染色法观察肝组织病理改变程度,用试剂盒检测肝组织内CAT活性、过氧化氢（hydrogen peroxide,H2O2）水平及丙二醛（malondialdehyde,MDA）含量,ELISA法检测血浆中肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）及白介素-6（interleukin-6,IL-6）水平。结果显示,ATZ处理可剂量依赖性降低酒精暴露大鼠血浆中ALT、AST及LDH水平,并减轻酒精诱导的肝组织病理损伤;ATZ可抑制酒精暴露大鼠肝组织内CAT活性、降低H2O2水平及MDA含量;ATZ也可下调酒精暴露大鼠血浆中TNF-α和IL-6水平。以上结果表明,ATZ可减轻酒精诱导的大鼠急性肝损伤,提示CAT可能在酒精性肝损伤中发挥了重要的致病作用。; 艾青葛璞代洁梁天才杨青林玲张力; 关键词：过氧化氢酶酒精性肝损伤氧化应激

AMPK激活剂减轻TNF-α诱导的爆发性肝损伤被引量：2: 2017年; 探讨腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase,AMPK)激活剂A-769662对肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)诱导的爆发性肝损伤中肝细胞凋亡的影响及机制。本研究在雄性BALB/c小鼠经腹腔内注射肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)及D氨基半乳糖胺(D-galactosamine,D-Gal),诱导爆发性肝炎模型。实验分为4组:正常对照组、A-769662单独处理组、模型组和A-769662干预组。采用比色法检测血浆转氨酶活性及肝组织中caspase-8、caspase-9、caspase-3的相对活性,Western blotting法检测肝组织中激活型caspase-3蛋白水平,TUNEL法检测肝细胞凋亡,HE染色观察肝组织病理变化,并记录各组小鼠生存情况。A-769662干预抑制了TNF-α/D-Gal诱导的肝组织中caspase-8、caspase-9、caspase-3的活性和激活型caspase-3蛋白表达水平的升高,显著减少肝细胞凋亡数目,明显下调血浆中天冬氨酸氨基转氨酶(aspartate transaminase,AST)与丙氨酸氨基转氨酶(alanine transaminase,ALT)水平,减轻肝组织病理学改变,提高小鼠生存率。AMPK激活剂A-769662在TNF-α诱导的爆发性肝损伤中,可发挥抗凋亡保护效应,这可能是其在保肝效应的新机制。; 吴柯佳代洁张力; 关键词：腺苷酸活化蛋白激酶肿瘤坏死因子

二甲双胍对内毒素性肝损伤的保护效应与过氧化氢酶的关联性研究: 2015年; 目的本实验在前期发现二甲双胍可减轻脂多糖/右旋半乳糖胺诱导的内毒素性肝损伤的基础上,进一步探讨二甲双胍保肝效应与过氧化氢酶的可能关联。方法雄性Balb/c小鼠经腹腔注射脂多糖/右旋半乳糖胺诱导急性肝损伤,随后检测二甲双胍对肝内过氧化氢酶活性的影响并观察过氧化氢酶抑制剂氨基三唑可否阻断二甲双胍对肝损伤的保护效应。结果二甲双胍处理可提高脂多糖/右旋半乳糖胺暴露小鼠肝内过氧化氢酶活性、降低过氧化氢及丙二醛水平。过氧化氢酶抑制剂氨基三唑可明显消除二甲双胍对模型小鼠肝内过氧化氢酶活性的增强作用,但氨基三唑仅能部分消除二甲双胍对过氧化氢水平的抑制作用,氨基三唑不能消除二甲双胍对丙二醛生成、血浆丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高的抑制效应,氨基三唑也不能消除二甲双胍对模型小鼠肝组织病变的改善效应。结论本实验结果提示二甲双胍可增强脂多糖/右旋半乳糖胺暴露小鼠肝组织内过氧化氢酶活性,但这一效应在二甲双胍的保肝效应中不具有重要意义。; 艾青代洁贾梦颖景玉平葛璞林玲张力; 关键词：二甲双胍过氧化氢酶氧化应激肝损伤脂多糖

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代洁

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