目的观察孕期尼古丁暴露(PNE)所致子代大鼠高脂饮食下下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴应激高敏感性改变,并探讨其发生机制。方法受孕Wistar大鼠从孕9~20 d sc给予尼古丁2 mg·kg-1。自然出生仔鼠断奶后给予高脂饮食喂养至20周(PW20),其中一半仔鼠从PW17至PW20给予3周不可预计性慢性刺激(UCS)。HE染色观察组织形态学改变,放免试剂盒和ELISA分别检测大鼠血清促肾上腺皮质激素(ACTH)及皮质酮(CORT)水平,PCR检测ACTH释放激素(CRH)、精氨酸加压素(AVP)、囊泡谷氨酸转运蛋白2(VGlu T2)、谷氨酸脱羧酶65(GAD65)、盐皮质激素受体(MR)、糖皮质激素受体(GR)和谷氨酸脱羧酶67(GAD67)等相关基因的m RNA表达。结果正常对照组雌、雄仔大鼠经UCS刺激后,血清ACTH和CORT分别升高了1.96倍(P<0.01),1.63倍(P<0.01)和3.24倍(P<0.01),3.54倍(P<0.01),PNE组雌、雄仔大鼠经UCS刺激后,血清ACTH和CORT分别升高了3.96倍(P<0.01),3.04倍(P<0.01)和5.98倍(P<0.01),5.22倍(P<0.01)。与UCS处理的正常对照组仔大鼠相比,UCS处理的PNE组雌、雄仔大鼠下丘脑AVP m RNA表达分别升高了2.04倍(P<0.01)和1.13倍(P<0.05),雌性下丘脑CRH m RNA表达和VGlu T2/GAD65 m RNA比值分别升高了2.49倍(P<0.01)和1.14倍(P<0.01)。全部PNE组雌、雄仔大鼠海马各区均出现不同程度的病理损伤,表现为神经元数量减少、排列稀疏和细胞间隙增大。与无UCS处理的正常对照组相比,无UCS处理的PNE雌、雄仔大鼠海马MR/GR m RNA比值分别降低了88.0%和86.0%(P<0.01),GAD67 m RNA表达分别升高了1.38倍和1.97倍(P<0.05);与UCS处理的正常对照组相比,UCS处理的PNE组雌性仔大鼠海马GAD67 m RNA表达升高了2.17倍(P<0.05)。结论 PNE可致高脂饮食成年子代大鼠HPA轴应激高敏感性发生,其机制可能与海马MR/GR比值失衡、GAD67表达上调,进而介导下丘脑局部潜在兴奋性增加有关。
