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辅酶Q10治疗COQ6基因突变致肾病一例并文献复习被引量：3: 2017年; 目的总结COQ6基因突变致辅酶Q肾病的临床特征、分子生物学特点及治疗疗效。方法分析2015年6月复旦大学附属儿科医院肾脏风湿科收治的1例临床确诊为COQ6基因突变致辅酶Q肾病的病史特点，实验室检查和家族史等资料。给予辅酶Q1030mg／（kg·d）治疗，测定尿蛋白／肌酐（mg/mg），血白蛋白，血肌酐等指标以评价其疗效。并进行相关文献复习。结果（1）患儿男，10月龄，出生后发现心脏杂音，伴生长发育落后、左眼睑下垂和四肢肌张力低下，10月龄时检查发现存在蛋白尿，不伴水肿；24h尿蛋白1．04g，尿蛋白／肌酐7．2，白蛋白22．5g／L，肌酐14．0μmol/L。非近亲家族。基因检测到COQ6基因的纯合p．R360W错义突变，为新发现的突变。患儿父母分别携带杂合P．R360W错义突变。经在线软件PolyPhen和SIFT预测，COQ6基因P．R360W错义突变为有害性突变。行辅酶Q10治疗2个月后，尿蛋8／肌酐1．3，血白蛋白36．1g／L；治疗至3个月尿蛋白／肌酐0．01，肾病达到完全缓解；随访至治疗后12个月，出现单侧感应神经性耳聋，肾病仍维持缓解，肾功能正常，精神运动发育改善。（2）全球报道7个家系13例COQ6基因突变致肾病病例，表现为6种不同的基因突变类型。均表现为激素耐药型肾病综合征，有肾活检资料的8例：局灶节段肾小球硬化7例，弥漫系膜硬化性肾炎1例。伴有感音神经性耳聋9例，共济失调和面部畸形2例，伴惊厥2例，伴脑白质异常、肾石症和发育迟滞各1例。4例接受了辅酶Q10补充治疗，显示不同程度的疗效。结论COQ6基因突变所致的肾脏病变表现为肾病综合征。早期辅酶Q10补充治疗有效，肾病可达到完全缓解。; 曹琦李国民徐虹沈茜孙利方晓燕刘海梅郭维翟亦晖吴冰冰; 关键词：辅酶Q10 蛋白尿肾病综合征

磷酸化酶激酶α亚单位新突变所致的糖原累积症Ⅸ型及核心家系研究被引量：4: 2017年; 国外资料显示糖原累积症Ⅸ型是较多见的类型，大约占全部糖原累积症病例的25％，而编码磷酸化酶激酶α亚单位（PHKA2）基因的突变占糖原累积症Ⅸ型的75％。PHKA2的突变引起糖原累积症Ⅸ型是一种X连锁遗传疾病，国内报道较少。; 张梅虹王慧君张萍龚敬宇王建设; 关键词：突变

复旦大学附属儿科医院高通量测序数据一体化全流程闭环分析系统及临床应用案例分析被引量：3: 2022年; 背景目前的临床遗传诊断中,外显子组捕获测序(ES)和全基因组测序(WGS)均有广泛的应用场景且在综合性价比和变异检测范围等方面各有优势;建立支持两种不同建库策略测序方案的整合性遗传诊断流程,是进一步提高遗传诊断敏感性和检测效率的关键。目的整合ES以及WGS场景下的多变异类型分析、遗传病复杂临床表型的标准化与结构化、表型导向的遗传变异分析系统,建立从临床检测申请到遗传报告反馈的一体化流程。设计流程开发。方法(1)建立复旦大学附属儿科医院高通量测序数据一体化全流程闭环分析系统(复旦流程3.0)各个模块:①病史处理,②结构化遗传表型,③测序实验,④变异检测,⑤变异解读,⑥质控复核,⑦基因型表型联合分析。(2)代表性病例重测分析:根据结论性变异的类型和诊断难度选择代表性病例,展示代表性病例从病史处理开始到报告草稿为止各模块的运行情况。主要结局指标代表性病例分析过程中的结构化表型、数据质控、变异检测及解读、最终诊断。结果对3例代表性病例的重分析中,分别进行了经济版家系WGS、先证者WGS以及ES;病史成功提取结构化表型;FastQ及BAM文件结果数据质控良好;检测到的变异经解读之后进行基因型表型联合分析,分别检测出3例病例的复杂遗传模式。例1:ANTXR2基因点突变NM_058172:c.1294C>T与4q21.22约13 kb的结构变异缺失形成隐性纯合致病;例2:线粒体MT-ND6基因致病变异m.14459G>A,异质性>99.5%;例3:SMN1基因纯合致病变异NM_000344:c.863G>T合并SMN1基因单拷贝缺失。结论复旦流程3.0可整合ES和WGS数据,处理不同类型的变异结果,最终形成遗传诊断,且对复杂变异类型有高效处理能力。; 陈宾董欣然王慧君吴冰冰杨琳王潇王雅琼倪琦李川周文浩卢宇蓝; 关键词：高通量测序全基因组测序

基于单中心儿童样本库人群全外显子组数据的致病突变携带者分析: 2016年; 目的通过对比公共数据库和复旦大学附属儿科医院分子诊断中心(复旦儿科)样本库全外显子组测序(WES)数据中已知儿童致病突变频率差异,推测中国人群隐性遗传致病基因携带者频率分布。方法整理公共数据库(OMIM、Clin Var、HGMD)中常染色体隐性遗传病的致病基因和突变位点,计算复旦儿科样本库中的WES数据,基于公共数据库的致病基因的携带者频率。结果从公共数据库分析中共得到1 368个常染色体隐性致病基因上的60 209个位点。在复旦儿科1 147例临床WES样本中,共筛出408个基因上的1 016个突变位点。比较复旦儿科、人类外显子组整合数据库(ExAC)东亚(4 312例)和欧洲人群(33 301例)突变位点的出现频率,3个人群中均发现了人群特有的突变位点,相比ExAC欧洲人群,复旦儿科人群中的突变位点出现频率与ExAC东亚人群更为相近。在携带者频率>1%的基因中,复旦儿科和ExAC东亚人群相同的基因分别为70/81个(86.4%)和70/102个(68.6%);复旦儿科和ExAC欧洲人群相同的基因分别为37/81个(45.7%)和37/136个(27.2%)。结论通过与ExAC东亚和欧洲人群数据进行对比,中国人群中隐性致病基因及致病突变位点的携带者频率与ExAC东亚人群较为相似,与欧洲人群差异较大,建立针对中国人群特异性的常见遗传携带者突变位点筛查项目十分必要。; 林伊凤王慧君吴冰冰杨琳董辰卢宇蓝周文浩; 关键词：遗传病携带者

智力发育迟缓新候选基因POSTN对脑损伤神经元体外保护作用研究: 2016年; 目的通过对1例智力发育迟缓患儿全外显子组测序(WES),旨在为该患儿寻找潜在的致病原因。方法纳入1例在复旦大学附属儿科医院(我院)住院期间诊断不明患儿,采用Sure Selct Human All Exon捕获试剂盒和Illumina Hi Seq2000测序平台,行WES检测;数据分析采用我院分子诊断中心建立的高通量测序数据分析流程;结果采用Sanger直接测序法进行验证。建立体外大鼠神经元原代培养和糖氧剥夺(OGD)模型,分为空白对照组(Sham+PBS亚组、Sham+POSTN亚组)、OGD组(OGD+PBS亚组和OGD+POSTN亚组),采用免疫荧光、LDH毒性检测、Brd U和TUNEL方法检测POSTN对2组及其亚组神经元生长增殖和凋亡的影响。结果患儿WES共检测到532 151个变异,筛选后检测到POSTN基因(NM_006475)外显子23:c.A2475T:p.G825G和外显子19:c.G2251A:p.E751K。Sanger测序显示p.G825G来自母亲,p.E751K来自父亲,符合复合杂合遗传模式。培养的大鼠原代神经元(MAP-2或Neu N阳性细胞)中有内源性POSTN的表达。LDH活性Sham+POSTN亚组与Sham+PBS亚组差异无统计学意义,OGD+POSTN亚组与OGD+PBS亚组差异有统计学意义。OGD+PBS亚组致神经元细胞缺氧2、6、12 d后比Sham+PBS亚组Brd U阳性的神经元数量增高,TUNEL阳性神经元凋亡也增高;OGD+POSTN亚组各时间点神经元增殖较OGD+PBS亚组均明显增高,但凋亡减少。结论 POSTN可以减少脑损伤后LDH对于神经元的细胞毒性,促进损伤后神经元的增殖,抑制凋亡。; 林伊凤杨琳马思敏卢宇蓝王慧君陈龙霞周文浩; 关键词：突变神经元

CLCNKB基因新突变致1例婴儿经典型巴特综合征家系分析并文献复习: 方晓燕徐虹李国民沈茜孙利安宇吴冰冰

COG6基因新突变致新生儿期起病的先天性糖基化障碍1例并文献复习被引量：1: 2017年; 目的诊断1例COG6基因复合杂合突变所致的先天性糖基化障碍(CDG),为CDG患儿的的早期诊断、制定干预措施和结局预测提供依据。方法总结1例携带有COG6复合杂合突变的CDG患儿的临床表型、家系sanger验证信息、影像学表现、实验室检查和随访信息,对COG6及其他Golgi复合体(COG)基因突变所致CDG的疾病表型行文献复习。结果患儿因早产、生后反复气促吐沫1月余就诊,主要表现为不明原因反复高热伴肝酶异常,皮肤少汗,异常面容,并存在心、肺、肾、凝血和神经系统异常。行核心家系全外显子组检测发现COG6基因复合杂合突变c.511C>T(p.R171X)和c.540G>A(p.E180E),c.511C>T来源于母亲,是人类基因突变数据库(HGMD)已报道的CDGⅡ型的致病突变;c.540G>A来源于父亲,为新发突变。汇总专业版HGMD已报道的COG6-CDG患儿9例加本文1例共10例表型(CDGⅡ型),异常面容,可表现为肝、皮肤、心脏、肾脏、骨骼、关节、凝血、免疫、神经系、听力和视觉异常或其他畸形等,多数患儿生长发育迟缓,预后不良,5例病死,存活者均进展为严重肝功能障碍伴反复感染。比COG-CDG其他亚型,临床表现更丰富、病情偏重且预后差。结论新生儿期表现为不明原因高热伴肝酶异常,皮肤少汗,肌张力异常,或存在心、肾、免疫和凝血等多器官和系统功能异常的患儿,应高度怀疑COG6-CDG,此类患儿多数生长发育迟缓,预后不良,新生儿期通过基因测序可早期诊断。; 吴冰冰李宛星杨琳王慧君周文浩; 关键词：突变高尔基复合体

造血干细胞移植治疗DOCK8基因突变致高IgE综合征2例病例报告被引量：3: 2020年; 目的评估异基因造血干细胞移植治疗DOCK8基因突变所致的高IgE综合征(HIES)患儿的治疗效果。方法回顾性收集2例接受异基因造血干细胞移植治疗DOCK8基因突变所致的HIES患儿的临床特征、实验室检查、治疗和效果。结果 2例HIES患儿,例1男,移植时年龄7岁;例2女,移植时年龄9岁。例1采用同胞全相合外周血干细胞移植,例2采用非亲缘全相合脐血干细胞移植。均采用白消安联合氟达拉滨为基础的减低强度预处理方案,顺利植入并获得造血重建。中性粒细胞植入时间例1为移植后12 d,例2为移植后24 d;血小板植入时间例1为移植后13 d,例2为移植后35 d。移植后14 d嵌合检测提示为完全供者细胞嵌合。2例患儿移植期间肺部感染均有加重,经对症治疗好转。例1接受同胞供者移植,发生皮肤Ⅰ度急性移植物抗宿主反应,甲泼尼龙治疗后缓解。无其他移植相关并发症发生。2例移植后嗜酸性粒细胞及血清IgE水平均较移植前显著下降,例1和例2分别随访至移植后18和23个月,均无病生存。结论DOCK8基因突变所致的HIES患儿可通过异基因造血干细胞移植治愈,宜采用减低强度预处理方案,同胞相合供者是最佳供者选择,非亲缘脐血干细胞移植也能取得良好疗效。; 钱晓文王苹王宏胜江文晋孙金峤王晓川吴冰冰翟晓文; 关键词：高IGE综合征造血干细胞移植脐血

不明病因早发癫痫性痉挛的遗传学研究: 杨雪潘岗李文辉张林妹吴冰冰王慧君张萍周水珍

复旦大学附属儿科医院高通量测序数据分析流程(第二版)对遗传疾病候选变异基因筛选用时和准确性分析被引量：28: 2018年; 目的本研究旨在比较和分析复旦大学附属儿科医院(我院)分子诊断中心(本中心)2015年建立的高通量测序数据分析和临床诊断流程(复旦流程1.0)及其升级后的流程(复旦流程2.0)的临床应用效果。方法以复旦流程1.0和2.0对本中心新生儿重症监护病房送检行二代测序分子诊断的连续样本,进行初步数据分析结果、流程用时和准确性的比较和分析,并以典型病例具体说明复旦流程2.0的主要特点。结果 2017年11月7~14日取得家属的知情同意的、行临床外显子检测的112例进入本文分析,初步数据分析结果的比较,进入人工数据审核的变异数量,复旦流程1.0平均210个,复旦流程2.0平均25个;完成112例从样本送达测序完成到初步报告形成时间,复旦流程1.0为78.8 h,复旦流程2.0为19.8 h;与人工审核后阳性结果判读符合率为63.6%(7/11),阴性结果判读符合率为84.2%(85/101)。结论复旦流程2.0可以更加快速、准确和自动地进行大样本量的数据分析,可以用于临床大样本量的高通量数据分析及解读。; 杨琳董欣然彭小敏陈乡吴冰冰王慧君卢宇蓝周文浩

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