北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室
- 作品数：54 被引量：106H指数：5
- 相关作者：谢平杜欣更多>>
- 相关机构：沈阳药科大学生命科学与生物制药学院清华大学医学院药学系清华大学医学院更多>>
- 发文基金：国家自然科学基金国家科技重大专项“重大新药创制”科技重大专项更多>>
- 相关领域：医药卫生理学自动化与计算机技术化学工程更多>>
- 人中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的研究进展被引量：5
- 2023年
- 人中性粒细胞弹性蛋白酶(human neutrophil elastase,hNE)是一种丝氨酸蛋白水解酶,主要分布于中性粒细胞中。当体内抗hNE蛋白与hNE的平衡被打破,过量释放的hNE会导致相关疾病的发生,因此抑制hNE是一种很有前途的疾病治疗策略。本文简要介绍了hNE的结构、作用机制、生理功能及hNE抑制剂的研发现状,以期能为相关研究提供参考。
- 王中伟文辉王雨辰崔华清
- 关键词：中性粒细胞弹性蛋白酶
- 盐酸特拉唑嗪杂质的合成被引量：1
- 2015年
- 目的为了加强对α受体阻滞剂类抗高血压药盐酸特拉唑嗪原料药的质量控制,合成了盐酸特拉唑嗪的3个特定杂质。方法以盐酸特拉唑嗪为原料,经重氮化、水解反应制得1-(4-羟基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氢呋喃基)碳酰基]-哌嗪(杂质B);以盐酸特拉唑嗪为起始原料,经水解制得1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)哌嗪二盐酸盐(杂质C);以2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉为起始原料,经N-取代反应制得1,4-二(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)哌嗪二盐酸盐(杂质E)。结果与结论合成的3种杂质的结构经1H-NMR、MS确证,纯度相当或优于美国药典杂质对照品,可以作为盐酸特拉唑嗪原料药质量控制的杂质对照品。
- 武红娜李波张文轩吴松
- 关键词：盐酸特拉唑嗪
- 氘代二乙胺的制备
- 2015年
- 二乙胺是一种重要的有机化工原料,常应用于医药中间体的合成;同时,二乙胺基也常成为药物分子中重要的活性结构片段。将N-烷基的氢(H)原子替换为氘(D)原子,可显著改善药物分子的药代动力学性质。本文发展了使用乙醇-d6为原料,通过三步反应制得二乙胺-d10的合成方法,总收率大于40%,氘代丰率大于98%,期望能够应用于新型氘代药物的研发过程中。
- 刘子节于文俊解希雷刘刚
- 关键词：氘代
- 7-硝基吲哚酰基芳磺酰胺类FBPase抑制剂的设计合成、活性评价及结合模式分析
- 2020年
- 目的设计合成新结构果糖-1,6-二磷酸酶(FBPase)抑制剂,评价其对FBPase的抑制活性,探索构效关系及结合模式。方法利用生物电子等排体策略,设计新结构的7-硝基-吲哚酰基芳磺酰胺类化合物。以取代的7-硝基-吲哚-2-羧酸类化合物为关键中间体,与取代的磺酰胺发生缩合反应得到目标化合物。采用磷酸葡萄糖异构酶(PGIase)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PDH)偶联实验,评价化合物对FBPase的抑制作用。采用结构生物学方法,培养解析目标化合物与FBPase复合物的晶体结构。结果设计合成了18个未见文献报道的7-硝基-吲哚酰基芳磺酰胺类衍生物(21~38),目标化合物结构经1H-NMR、LC-MS谱确证,部分化合物结构经13C-NMR进一步确证。发现10个化合物对FBPase具有抑制活性(IC50值为0.15~5.80μmol·L-1),4-芳基-吲哚酰基芳磺酰胺类化合物(32~34)抑制活性显著(IC50值为0.15~0.21μmol·L-1)。解析了化合物34与FBPase复合物的晶体结构,揭示了该类化合物的结合模式。结论4-芳基吲哚酰基芳磺酰胺类化合物是新结构类型的FBPase抑制剂,该类化合物独特的结合模式为获得高活性和类药性FBPase抑制剂提供了结构基础。
- 别建波王晓宇刘率男周洁刘泉申竹芳徐柏玲
- 关键词：FBPASE抗糖尿病药物
- KRAS抑制剂的研究进展被引量：2
- 2021年
- RAS(rat sarcoma)基因是一种重要的致癌基因,其突变存在于约30%的人类肿瘤中。KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)是RAS的三个亚型之一,且相比于其他两种RAS亚型更易出现突变。近年来,研究的不断深入为靶向KRAS治疗肿瘤提供了新的可能性,KRAS抑制剂的研发也因此取得了显著的进展。本文根据各类抑制剂的作用模式,将KRAS抑制剂分为直接靶向于KRAS的抑制剂和间接作用于KRAS的抑制剂两类,并由此综述介绍了具有代表性的KRAS抑制剂。
- 许俨钊文辉崔华清
- 关键词：RASKRAS小分子抑制剂抗肿瘤
- 3-氨基苯甲酰胺衍生物PARP-1抑制剂的设计合成及活性评价
- 2016年
- 目的设计合成新型结构的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP-1)抑制剂并评价其对PARP-1的抑制活性。方法基于已有构效关系和药效团特征设计了一系列3-氨基苯甲酰胺类化合物;以3-氨基苯甲酰胺或2-氟-5-氨基苯甲酰胺为起始原料与N-Boc保护的含氮脂环羧酸反应,经缩合、脱除Boc保护基、还原胺化反应合成目标化合物。利用NAD^+化学定量法评价目标化合物对PARP-1的抑制活性。结果合成了30个未见文献报道的3-氨基苯甲酰胺类衍生物,目标化合物的结构经~1H-NMR、LC-MS谱确证,其中20个化合物对PARP-1具有一定的抑制活性(IC_(50)值为0.19~7.58μmol·L^(-1))。结论初步探讨了该类化合物的构效关系,利用分子对接方法探索了目标化合物与PARP-1的作用模式,以期为进一步结构改造提供参考。
- 周洁朱枝祥季鸣曹冉陈晓光徐柏玲
- 关键词：抑制剂3-氨基苯甲酰胺抗肿瘤药物
- 盐霉素药理活性及构效关系研究进展被引量：2
- 2016年
- 盐霉素一直作为一种抗菌药以及兽药被广泛使用,近年来研究发现盐霉素还具有消除肿瘤干细胞的能力,可选择性诱导肿瘤和肿瘤干细胞的细胞凋亡或者非程序性死亡,但其作用机制目前尚不完全清楚。另外,盐霉素的抗肿瘤活性还需要进一步提高,而且因其具有一定的毒性,影响了其成药性。针对这些问题,目前国内外已经开展了对盐霉素的药物化学研究,并总结了一定的构效关系。本文对盐霉素的抗肿瘤作用机制、毒性以及构效关系方面的研究进行综述。
- 李波张文轩武红娜吴松
- 关键词：盐霉素抗肿瘤药物
- 水杨酸衍生物作为新型GK小分子活化剂的研究
- 2013年
- 葡萄糖激酶(glucokinase,GK)是治疗2型糖尿病(T2DM)的新型靶点。为了发现结构简单、活性更高的小分子葡萄糖激酶活化剂,本文基于筛选发现的活性化合物结构,运用电子等排等方法设计并合成了19个结构新颖的水杨酸衍生物。初步活性评价显示,化合物8h对GK的激活倍数达到1.6,优于阳性化合物RO-28-0450。
- 霍连超张宇梁雷蕾刘率男申竹芳王玉玲宋宏锐冯志强
- 关键词：葡萄糖激酶
- 新型地氯雷他定衍生物的合成,生物活性与分子对接被引量：1
- 2013年
- 以三环类组胺H1受体拮抗剂地氯雷他定为先导化合物,设计并合成了7个地氯雷他定衍生物,其结构均通过核磁共振氢谱和高分辨质谱表征确定。豚鼠回肠收缩实验显示:两性化合物9a拮抗组胺H1受体的活性高于阳性对照药物地氯雷他定。化合物9a对hERG的抑制活性较弱,并且对豚鼠心率以及心电图各个间期的影响较小,提示其不具有潜在的心脏毒性。
- 汪小涧付继华汤依群尹大力尤启冬
- 关键词：组胺H1受体拮抗剂HERG心脏毒性
- 甲氨蝶呤的外消旋化
- 2016年
- 甲氨蝶呤在制备过程和存储不当条件下均会产生其对映异构体D-MTX。为了加强对甲氨蝶呤原料药的质量控制,本研究以甲氨蝶呤为原料,将羧基成酯后与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)在无水乙醇中回流,然后脱去酯基得到消旋化的甲氨蝶呤,对映异构体比例约为1∶1,其结构经1H NMR和MS确证,可以作为甲氨蝶呤质量控制的参照物。
- 李波张文轩邱珲吴松
- 关键词：甲氨蝶呤抗肿瘤消旋
