国家科技重大专项(2013ZX09302303)
- 作品数：11 被引量：46H指数：5
- 相关作者：王全军吴纯启王茜莎谢丽华董延生更多>>
- 相关机构：军事医学科学院广东药学院广东药科大学更多>>
- 发文基金：国家科技重大专项北京市科委基金国家自然科学基金更多>>
- 相关领域：医药卫生更多>>
- 药物非临床依赖性评价相关法规及研究方法概述被引量：6
- 2015年
- 药物滥用与成瘾是世界公共卫生领域的严重问题,对个人、家庭和社会造成严重危害。药物依赖性评价是药物非临床安全性评价研究的主要内容,目的是对药物的依赖性潜力进行有效评估,并对具滥用和依赖潜力的药物在临床上的合理应用提供指导,以保障安全用药。本文对美国和中国的药物依赖性评价的法规要求以及不同依赖性评价方法作简要概述,为指导相关创新药物研发和评价策略,制定合理评价方案提供参考。
- 江维宁董延生江涛王晓菲王全军
- 关键词：药物滥用药物评价
- 恒河猴经口重复给S-001 13周的毒性及毒代动力学
- 目的通过猴连续13周灌胃一类新药S-001的毒物代谢动力学研究,以了解原型S-001及其代谢产物S-002在动物体内的系统高暴露量下的毒性作用,确定无毒反应的剂量及相关的血药浓度,为描述暴露与给药剂量和给药期限的关系提供...
- 孔琦梁峰赵克永关勇彪丁日高
- 关键词：LC-MS/MS毒物代谢动力学暴露量
- 体外肝毒性评价细胞模型的研究进展被引量：3
- 2015年
- 药物性肝损伤是导致药物临床实验失败和上市后撤回的主要因素,而导致肝毒性药物进入临床实验的一个重要原因,是临床前动物模型与人类的种属差异。因此,开发新的临床前药物安全评价模型显得至关重要,临床前药物安全性评价模型中以人类肝细胞的体外培养为最可靠、快速、经济的模型。本文综述了在新药研发早期安全性评价中,不同体外模型的优点和不足之处,以期为药物安全性评价模型的进一步发展提供参考。
- 李曼董延生李泽君谢丽华樊星呼丹刘悦吴纯启廖明阳王茜莎王全军
- 关键词：肝细胞肝毒性体外模型
- 何首乌醇提物对脂多糖诱导大鼠肝TLR4/TRIF/IRF-3信号通路的影响被引量：8
- 2016年
- 目的研究大鼠经革兰阴性菌外膜成分脂多糖(LPS)诱导后,何首乌醇提物(PMT)对大鼠的肝毒性,并探讨其肝损伤机制与固有免疫炎症信号通路Toll样受体4(TLR4)-干扰素调节因子3(IRF-3)的关系。方法雄性SD大鼠随机分为正常对照组、对乙酰氨基酚(APAP,625 mg/kg)组、PMT 6 g/kg(PMT-L)和12 g/kg(PMT-H)组、脂多糖(LPS,4 g/L)组、(LPS+APAP)和(LPS+PMT-L/-H)组。后4组经尾静脉注射LPS 4 mg/kg,2 h后各实验组分别灌胃给予相应药物每日1次,连续7 d。观察每日大鼠体质量变化,分别在给药结束后2 h、14 h、5 d和8 d经HE染色检测大鼠组织形态变化,采用实时荧光定量PCR(RT-q PCR)法及Western印迹法检测肝细胞中TLR4信号通路干扰素TIR结构域衔接蛋白(TRIF)、IRF-3的表达情况。结果大鼠尾静脉注射LPS诱导后2 h,肝实质出现微小肉芽肿,其后,LPS组大鼠肝损伤逐渐恢复。诱导第8天时,LPS组大鼠肝组织结构清晰完整,LPS+APAP组和LPS+PMT各剂量组肝细胞灶状坏死,伴炎细胞浸润。RT-q PCR检测法和Western印迹法检测结果显示,单独灌胃何首乌醇提物的大鼠肝细胞中TLR4、TRIF和IRF-3的m RNA和蛋白表达水平与正常组相比无显著差异,而经LPS诱导的大鼠肝细胞TLR4、TRIF和IRF-3 m RNA和蛋白表达水平显著高于正常对照组,与LPS组相比有显著性差异(P<0.05),但PMT各剂量组间相比无显著差异。结论何首乌醇提物经LPS诱导能引起肝损伤,其引起的肝毒性与正性调控TLR4/IRF-3信号通路的表达有关,其肝损伤程度与给药剂量无关,提示TLR4/IRF-3信号通路的激活是LPS诱导何首乌醇提物肝损伤的作用机制之一。
- 毛宏梅谢丽华樊星吴纯启王茜莎王全军
- 关键词：肝毒性
- 转化毒理学研究概述被引量：2
- 2014年
- 作为转化医学不可分割的组成之一,转化毒理学的研究目的是将毒理学研究成果应用于疾病和有害作用的提示与防控。在药物的安全性评价方面,转化毒理学工作的重点在于寻找更优的转化性生物安全标志物。国内外研究的重点主要集中在早期心血管、肝和肾损伤以及致癌作用的提示上,微小RNA是有潜力成为转化性生物安全标志物的物质中比较热门的一类分子。转化毒理学工作的开展需要多学科与多机构间沟通合作。目前,预测安全检测协会的工作模式相对完善,值得学习和借鉴。本文拟以药物毒理学研究为例,对于转化医学与转化毒理学、转化毒理学的工作重心,以及预测安全检测协会及其示范性作用等方面进行综述。
- 刘悦呼丹樊星吴纯启王全军丁日高
- 关键词：生物标志物药物评价
- 恒河猴经口重复给S-001 13周的毒性及毒代动力学
- 目的 通过猴连续13周灌胃一类新药S-001的毒物代谢动力学研究,以了解原型S-001及其代谢产物S-002在动物体内的系统高暴露量下的毒性作用,确定无毒反应的剂量及相关的血药浓度,为描述暴露与给药剂量和给药期限的关系提...
- 孔琦梁峰赵克永关勇彪丁日高
- 关键词：LC-MS/MS毒物代谢动力学暴露量
- rasH2转基因小鼠灌胃F-1重复给药6个月致癌试验的毒物代谢动力学研究
- <正>【目的】通过rasH2转基因小鼠连续6个月灌胃一类新药F-1的毒物代谢动力学研究,了解不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间,确定无毒反应的剂量及相关的血药浓度,为描述暴露与给药剂量和给药期限的关系提供依据。【方法...
- 孔琦柳艳青曹艳飞刘爱燕吴春燕董延生王全军
- 关键词：实验药理毒物代谢动力学
- 文献传递
- 体内外遗传毒性实验组合评价纳米银的遗传毒性
- 2015年
- 目的采用小鼠淋巴瘤细胞tk+/-位点突变实验、大鼠肝细胞碱性彗星电泳实验以及大鼠外周血网织红细胞微核实验观察纳米银的体内外遗传毒性。方法 (1)以2.5、5.0、10.0、20.0、40.0和80.0μg/ml浓度纳米银处理L5178Y细胞3 h,确定细胞毒性水平;再以0.63、1.25、2.50和5.00μg/ml浓度处理细胞3 h,分析纳米银致基因突变频率。(2)SD大鼠单次尾静脉注射纳米银0.63、1.25、2.50、5.00 mg/kg,24 h后分别采用碱性彗星电泳和流式细胞术检测肝细胞DNA损伤和外周网织红细胞血微核形成率。结果 (1)L5178Y细胞相对悬浮增殖率随纳米银浓度的增加而降低,在5.0μg/ml时已降至阴性对照组的11.42%;在测试浓度下,tk+/-基因位点突变频率呈浓度依赖性升高,与阴性对照组差异显著(P<0.05)。同时,小集落比例较阴性对照组均有显著提升(P<0.01)。(2)纳米银5.0 mg/kg组给药后10 min内2只大鼠死亡,至24 h时死亡数增至3只,样本数不足不能参与统计。与阴性对照组相比,1.25、2.5 mg/kg剂量组尾部DNA百分含量均有显著性差异(P<0.05),0.63 mg/kg组未见明显异常。与阴性组相比,纳米银0.63、1.25、2.5 mg/kg 3个剂量组诱发外周血网织红细胞微核发生率均有显著性差异(P<0.05),并与暴露剂量呈正相关(Pearson r=0.98,P<0.05)。结论实验条件下检测出纳米银具有诱发诸如基因突变、染色体畸变和原发性DNA损伤等体内外遗传毒性的潜在风险。
- 于永生施畅马华智王全军丁日高
- 关键词：纳米银彗星实验微核
- 药物毒理学发展展望被引量：5
- 2014年
- 经过数十年的发展,我国药物毒理学无论在药物毒理学学科建设上,还是药物非临床安全性评价研究方面都取得了巨大的进步。但与国外药物毒理学发展新趋势相比,在转化毒理学研究及早期毒性预测等方面还存在一定差距。本文结合国外药物毒理学发展新趋势,对我国药物毒理学发展做一综述。
- 王全军原野马华智廖明阳吴纯启丁日高
- 关键词：药物毒理学
- 药物肝损伤的毒性通路及分子起始事件的研究进展被引量：6
- 2016年
- 药物性肝损伤一直是创新药物研发关注的重点和难点,也是引发药物物研发失败和退市的主要原因之一。鉴于目前药物毒理研究的最新进展,基于毒性通路的药物安全评价和生物标志物的寻找和验证已逐渐成为近年来的研究热点。本文从药物肝损伤相关的毒性通路,生物标志物,相关的分子起始事件等几个方面进行了综述,以希为找到降低药物肝损伤和能够提前预警药物肝毒性筛选的方式提供些参考。
- 井潇吴纯启王茜莎王全军
- 关键词：肝损伤生物标志物
