国家自然科学基金(81260508)
- 作品数：15 被引量：50H指数：4
- 相关作者：熊玉卿张红刘名义李新华夏春华更多>>
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- 柚皮素对K562/A02细胞MDR1 mRNA/P-gp的影响及机制研究被引量：2
- 2016年
- 目的:研究柚皮素对MDR1 mRNA与P-糖蛋白(P-gp)表达的影响及其分子生物学机制。方法:将不同浓度的柚皮素(50、100、250、500μmol/L)单独或联合阿霉素(5μmol/L)作用于K562/A02细胞48 h,RT-PCR法检测MDR1 mRNA的表达水平,Western-blot法检测P-gp的表达水平,并以NF-κB抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(PDTC)为对照,比较柚皮素与PDTC间的差异。结果:系列浓度柚皮素作用于K562/A02细胞48 h后能显著抑制MDR1 mRNA(IC_(50)=460.3μmol/L)及P-gp的表达(IC_(50)=286.3μmol/L),抑制作用随浓度的增加而增强;无毒剂量的柚皮素抑制强度与PDTC相近(P>0.05);经阿霉素诱导后二者抑制效应仍然相仿(P>0.05)。结论:柚皮素明显抑制K562/A02细胞MDR1 mRNA及P-gp的表达,可能与PDTC的作用机制相同,即限制IκB-α磷酸化,阻抑NF-κB的活化,从而抑制MDR1的转录,导致MDR1 mRNA及P-gp的表达量下调,最终使得药物外排转运效应下降。
- 朱宏平靳高凤陈亚军李新华张红黄世博夏春华熊玉卿
- 关键词：柚皮素K562/A02细胞MRNAP-糖蛋白NF-ΚB
- miR-206/miR-613对OATP1B1基因和蛋白表达的影响及其机制研究被引量：3
- 2016年
- 探究miR-206/mi R-613对OATP1B1基因和蛋白表达的影响及其调控机制。通过生物信息学软件预测可靶向作用于OATP1B1 mRNA 3'-UTR的mi RNAs;采用RT-q PCR和Western blot等分子生物学方法检测mi R-206/mi R-613、OATP1B1 mRNA及蛋白表达水平;采用双荧光报告基因法,研究mi R-206/mi R-613作用于OATP1B1表达的确切机制。结果发现,mi R-206/mi R-613种子序列与OATP1B1 mRNA 3'-UTR互补配对,具有较高的特异性,且它们之间形成的二级结构较为稳定。与对照组相比,过表达mi R-206/mi R-613,Hep G2细胞中OATP1B1的蛋白表达水平分别下调24.7%、38.8%,反之,抑制其表达OATP1B1的蛋白表达水平分别上调25%、38.2%,而OATP1B1 m RNA表达均未发现明显改变;与对照组相比,过表达或抑制表达mi R-206/mi R-613,pMIR/OATP1B1-WT报告基因荧光素酶活性分别下降35%、30%或增加33.1%、32.5%,而在OATP1B1 m RNA3'-UTR mi R-206/miR-613结合位点突变的报告基因系统中,过表达或抑制表达mi R-206/mi R-613对荧光素酶活性均无影响。因此,mi R-206/mi R-613通过直接靶向作用于OATP1B1 mRNA 3'-UTR,从而转录后调控OATP1B1蛋白表达。
- 饶云靳高凤刘名义李新华张红夏春华熊玉卿
- 关键词：转录后调控
- 载脂蛋白E基因多态性对氟伐他汀调脂作用的影响及其机制被引量：9
- 2014年
- 目的研究载脂蛋白E(ApoE)基因多态性对氟伐他汀调节血脂作用的影响及其机制。方法用ELISA法检测低密度脂蛋白含量,用RT-PCR法检测不同基因型ApoE对氟伐他汀作用的低密度脂蛋白受体(LDLR)及羟甲戊二酰辅酶A还原酶mRNA表达的影响。结果突变型E2、E4受体结合力低于野生型E3(P<0.01);ApoE能够使LDLR mRNA的表达上调,E2组上调强度明显高于E4、E3组(P<0.05),降低HMG-CoA还原酶mRNA的表达,E2组明显低于E4、E3组(P<0.05)。结论 ApoE 112位和158位均可能是影响氟伐他汀降脂疗效的关键位点,且112位变异可能为主要位点。
- 靳高凤罗余萍胡锦芳熊玉卿
- 关键词：载脂蛋白E基因多态性氟伐他汀低密度脂蛋白受体
- 高血脂患者中氟伐他汀群体药代动力学特征的研究被引量：4
- 2017年
- 目的用非线性混合效应模型(NONMEM)建立氟伐他汀在高血脂患者群体药代动力学(PPK)模型,并探讨影响PPK特征的相关因素。方法以52例原发性高血脂患者为研究对象,患者服用氟伐他汀40,80 mg后,用HPLC-MS/MS法检测氟伐他汀血药浓度,用限制性片段长度多态性(RFLP-PCR)法检测OATP1B1基因多态性;用NONMEM建立氟伐他汀PPK模型,考察一般生物学特征和基因多态性和实验室生化指标等45个变量对药代动力学参数的影响,用自举法进行验证。结果氟伐他汀在高脂血症患者体内的PPK可用一房室模型描述,个体间变异符合乘法模型。氟伐他汀的清除率和分布容积的群体典型值分别为1.16×10^(-1)L·h^(-1)和4.16×10~3L。有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)388A>G、OATP1B1 521T>C、合并丹参制剂给药、年龄对氟伐他汀的PPK参数有显著影响。模型计算值和500次自举法验证值相符。结论 OATP1B1 388位点突变降低清除率,合并丹参制剂给药升高清除率,OATP1B1 521位点突变降低分布容积,分布容积随年龄增大而增大。本研究建立的氟伐他汀PPK模型稳定可靠。
- 刘志军张红熊玉卿
- 关键词：氟伐他汀高血脂患者群体药代动力学
- 与P-糖蛋白及MDR1基因关联的药物转运研究现状被引量：10
- 2014年
- P-糖蛋白(P-gp)由MDR1基因编码,腺苷三磷酸依赖的药物外向转运蛋白,是介导药物吸收与转运动力学的关键转运体。不少药物通过核因子κB(NF-κB)和孕烷X受体(PXR)信号通路直接影响MDR1基因和P-gp的表达,导致P-gp的功能发生改变,从而影响药物的吸收转运。因此,本文对P-gp介导的药物转运相互作用、药物对P-gp和MDR1基因表达的影响,以及与P-gp/MDR1基因表达相关的NF-κB和PXR信号通路的研究概况进行收集与探讨,以期从基因和蛋白水平上,为研究药物吸收转运特征的变化提供一定依据。
- 冯慧玲熊玉卿
- 关键词：P-糖蛋白MDR1基因核因子ΚB孕烷X受体
- PDZK1对B类Ⅰ型清道夫受体的调控及其与调血脂药物的关联研究
- 2015年
- PDZK1是含有4个PDZ结构域的衔接蛋白。B类Ⅰ型清道夫受体(SR-BⅠ)是第1个在分子水平上确证的高密度脂蛋白受体。PDZK1转录后调控SR-BⅠ表达,调血脂药物可调控PDZK1和SR-BⅠ表达,从而影响调血脂药物的降脂作用。因此,本文就PDZK1对SR-BⅠ的调控及其与调血脂药物的关联研究作一综述。
- 饶云熊玉卿
- 关键词：B类I型清道夫受体调血脂药物
- P-糖蛋白介导阿托伐他汀与阿昔莫司摄取转运的相互作用及其机制研究被引量：3
- 2015年
- 目的:研究阿昔莫司(Aci)的摄取转运机制以及与阿托伐他汀(ATV)联用是否会产生由P-糖蛋白(P-gp)介导摄取转运方面的相互作用。方法:以Caco-2细胞为模型,测定ATV、Aci的表观渗透系数;此外还测定了17名健康受试者C3435T基因多态性以及单次口服ATV 20 mg与Aci 500 mg后不同时间点的血药浓度。结果:在Caco-2细胞模型中,ATV的表观渗透率为2.65;Aci的表观渗透率为1.27,当P-gp抑制剂维拉帕米存在时其表观渗透系数变化不明显。受试者合用ATV与Aci后,ATV的AUC0-t、AUC0-∞在TT、CC基因型组间差异有统计学意义(P<0.05);而Aci的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞在不同组间变化相近(P>0.05)。结论:Aci在肠道的摄取转运以被动扩散为主,且不是P-gp的底物,ATV与其联用不会产生由P-gp介导摄取转运方面的相互作用。
- 叶金华靳高凤刘名义朱宏平陈亚军冯慧玲熊玉卿
- 关键词：联合用药P-糖蛋白药代动力学
- 有机阴离子转运多肽1B1与细胞色素P2C9基因多态性对氟伐他汀转运代谢的影响被引量：4
- 2014年
- 目的研究有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)及细胞色素P2C9(CYP2C9)基因多态性对氟伐他汀转运代谢的影响。方法构建OATP1B1*5、*1a和*15重组质粒及CYP2C9*1、*3重组酶模型,比较氟伐他汀在不同模型中摄取动力学参数和酶促动力学参数。结果突变型OATP1B1*5(521T>C)、OATP1B1*15(388A>G 521T>C)及野生型OATP1B1*1a对氟伐他汀的转运量分别为(3.27±0.53),(6.88±2.01),(6.32±1.23)pmol·min-1·mg-1protein。OATP1B1*5的转运能力明显弱于OATP1B1*1a(P<0.05);而OATP1B1*15略强于OATP1B1*1a,但两者比较差异无统计学意义;突变型CYP2C9*3(1075A>C)与野生型CYP2C9*1代谢氟伐他汀的Vmax分别为0.81,11.2 pmol·min-1·mg-1,CLint分别为0.42,1.25,可见CYP2C9*3对氟伐他汀的代谢活性明显小于CYP2C9*1(P<0.05)。结论 OATP1B1基因521位点及CYP2C9基因1075位点可能是氟伐他汀转运代谢的主要作用点。
- 刘婧靳高凤胡锦芳李新华夏春华张红黄世博熊玉卿
- 关键词：氟伐他汀基因多态性
- 药代动力学/药效学模型研究进展及其在他汀类药物临床治疗的应用被引量：10
- 2015年
- 药代动力学/药效学(PK/PD)模型与群体药代动力学的研究对于临床合理用药有重要的指导意义。PK/PD模型的临床应用研究热点集中在抗菌药及抗肿瘤药物等。他汀类药虽为临床广泛使用的调血脂药,但其个体差异及不良反应却给临床大夫使用时带来困惑。本文在综述PK/PD模型研究进展及其阐述PK/PD模型在他汀类药物临床治疗中的应用现状与前景。
- 刘志军熊玉卿
- 关键词：他汀类群体药代动力学合理用药
- 载脂蛋白E基因多态性对丹参素调脂作用的影响
- 2015年
- 目的研究载脂蛋白E基因多态性对丹参素调脂作用的影响。方法用逆转录聚合酶链反应法检测不同基因型载脂蛋白E与丹参素共同作用于L-02细胞后,L-02细胞低密度脂蛋白受体和羟甲戊二酰辅酶A还原酶mRNA表达的变化。结果Apo E能够明显减弱丹参素对LDLR mRNA表达的上调(P<0.01),突变型E2(Arg112Cys)减弱强度明显大于野生型E3和突变型E4(Cys 158Arg,P<0.01);Apo E亦能够增强丹参素对羟甲戊二酰辅酶A还原酶mRNA表达的下调,E4增强作用最大(P<0.01),但E2、E3作用不明显(P>0.05)。结论载脂蛋白E 112和158位均可能是影响丹参素调脂作用的关键位点。
- 罗余萍靳高凤张红孙文雄熊玉卿
- 关键词：载脂蛋白E基因多态性丹参素低密度脂蛋白受体
