国家自然科学基金(39970862)
- 作品数：26 被引量：341H指数：12
- 相关作者：王广基柳晓泉钱之玉刘晓东孙建国更多>>
- 相关机构：中国药科大学湖南师范大学南京军区南京总医院更多>>
- 发文基金：国家自然科学基金国家重点基础研究发展计划国家高技术研究发展计划更多>>
- 相关领域：医药卫生更多>>
- 人肝CYP3A参与了山冈橐吾碱的代谢及其肝毒性代谢物的形成(英文)被引量：6
- 2002年
- 目的 在体外研究山冈橐吾碱在人肝微粒体内的代谢及参与其代谢的主要的CYP4 5 0酶 ,探讨其代谢致毒机理。方法 采用人肝微粒体研究山冈橐吾碱的主要代谢方式和代谢物。在体外运用CYP4 5 0酶的选择性抑制剂和cDNA表达的人肝CYP4 5 0酶 ,探讨其对山冈橐吾碱的代谢及肝毒性的吡咯代谢物形成的影响及参与山冈橐吾碱代谢的主要的CYP4 5 0酶。结果 山冈橐吾碱在人肝微粒体内的主要代谢物为肝毒性的吡咯代谢物 :去氢倒千里光裂碱 ,7 谷胱甘肽基 去氢倒千里光裂碱 ,7,9 二谷胱甘肽基去氢倒千里光裂碱和山冈囊吾酸。CYP4 5 0特异性抑制剂α 萘黄酮 (抑制CYP1A2 )、黄胺苯吡唑 (抑制CYP2C)、奎尼丁 (抑制CYP2D6 )和二乙基二硫代氨基甲酸钠 (抑制CYP2E1)对山冈橐吾碱的代谢无明显的影响。但CYP3A的特异性抑制剂酮康唑和三乙酰竹桃霉素可以显著地抑制山冈橐吾碱的代谢及其吡咯代谢物和结合型吡咯物的形成。此外 ,在cDNA表达的人肝CYP3A4的温孵液中 ,山冈橐吾碱被代谢成相应的吡咯代谢物 ,而山冈橐吾碱在cDNA表达的人肝CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6和CYP2E1温孵液中无代谢。结论 山冈橐吾碱在人肝微粒体内的主要代谢方式是形成肝毒性吡咯代谢物 ,CYP3A作为主要的CYP4 5 0酶参与了山冈橐吾碱的代谢及其肝毒性吡咯代谢?
- 柳晓泉林鸽王广基钱之玉
- 关键词：肝脏微粒体生物转化CYP3A4
- 临床前毒代动力学研究进展被引量：18
- 2004年
- 毒代动力学是从药代动力学和毒理学派生出来的一门新兴的分支学科 ,它运用药动学的方法和原理来探讨毒性发生和发展的规律性。随着创新药物开发研究的不断深入 ,人们已经不满足于仅仅了解药物的毒性 ,更为迫切的需要了解其致毒机制及毒性产生和发展的规律性 ,以便对药物的安全性作出更为科学和合理的评价 ,因此毒代动力学评价已逐渐成为创新药物评价的一项重要内容。本文综述了目前国内外有关毒代动力学评价的研究现状 ,着重介绍了临床前毒代动力学研究的主要内容 ,评价的指标及需注意的问题 ,及其在新药安全性评价的重要作用。
- 郝琨柳晓泉王广基
- 关键词：毒代动力学药代动力学毒理学临床前
- 黄连解毒汤中黄芩苷和汉黄芩苷在糖尿病大鼠体内的药动学被引量：16
- 2008年
- 目的研究黄连解毒汤中主要成分黄芩苷、汉黄芩苷在糖尿病大鼠体内的药动学。方法链脲佐菌素ip给药建立糖尿病大鼠模型,ig黄连解毒汤提取物后取血分离血浆,采用HPLC-UV法检测血浆中黄芩苷、汉黄芩苷质量浓度,以矩量法计算药动学参数。采用黄连解毒汤提取物与大鼠粪便温孵,从肠道代谢方面研究黄芩苷和汉黄芩苷动力学改变的初步机制。结果黄芩苷在正常大鼠和糖尿病大鼠中的tmax2分别为(4.50±1.92)、(7.5±1.0)h,Cmax1分别为(2.83±0.25)、(9.54±2.87)μg/mL,Cmax2分别为(2.56±0.63)、(6.58±1.15)μg/mL,AUC(0～24)分别为(37.58±7.57)、(92.75±24.62)μg.h/mL,t1/2分别为(6.6±2.4)、(12.64±3.35)h。汉黄芩苷在正常大鼠和糖尿病大鼠中的tmax2分别为(5.5±1.0)、(8.00±1.63)h,Cmax1分别为(1.36±0.17)、(6.16±1.40)μg/mL,Cmax2分别为(1.58±0.17)、(4.11±0.76)μg/mL,AUC(0～24)分别为(27.02±3.72)、(58.16±16.43)μg.h/mL,t1/2分别为(9.72±2.24)、(7.89±1.63)h。实验结果表明大鼠在糖尿病病理状态下黄芩苷和汉黄芩苷的Cmax1、Cmax2、AUC(0～24)明显增加,黄芩苷的t1/2显著延长。粪便温孵的结果表明,黄芩苷在糖尿病大鼠粪便中降解加快。结论黄芩苷在糖尿病大鼠中的动力学改变的原因可能由于黄芩苷在糖尿病大鼠肠道代谢加快。
- 邓远雄杨昌华牟玲丽
- 关键词：黄连解毒汤黄芩苷汉黄芩苷糖尿病药动学
- 临床前药物代谢动力学关键技术与研究体系被引量：6
- 2008年
- 临床前药物代谢动力学研究在创新药物研发中占有十分重要的作用,贯穿于创新药物研发的每一环节。我国临床前药物代谢动力学研究水平在"九五"以前相当落后,本课题组在国家自然科学基金、国家高技术研究发展计划("八六三"计划)、国家重点基础研究发展计划("九七三"计划)及江苏省药物代谢动力学重点实验室建设等多项课题的资助下,围绕我国药物代谢动力学研究的薄弱环节和亟待解决的关键问题,通过近十年的创新攻关研究,解决了生物样品中微量/痕量药物高灵敏度、快速定量分析,体内外吸收、分布、代谢与排泄特性快速筛选与评价等11项关键技术,建立了较为完善的先导/候选化合物快速筛选体系、创新药物体内外临床前药物代谢动力学评价体系以及中药整体药物代谢动力学研究体系,项目研究成果对促进我国药物代谢动力学水平的整体提高、推动创新药物研发与中药现代化研究进程具有重要意义。
- 郝海平王广基
- 盐酸拉贝洛尔缓释片在犬体内的药代动力学研究被引量：5
- 2003年
- 目的 :研究盐酸拉贝洛尔缓释片在犬体内单剂量和多剂量口服给药后的药代动力学过程。方法 :采用反相高效液相色谱法测定犬血浆中拉贝洛尔的浓度。流动相为乙腈 0 0 1mol/L磷酸二氢钠 (2 8∶72 ) ,色谱柱为ShimadzuVP ODS ,5μ ,150mm× 4 6mmI D ,检测波长 2 18nm ,流速 1 2ml/min。动物试验分别采用 12只健康成年犬 ,进行单剂量和多剂量给药 ,并于相应的时间点取血测定血浆中的药物浓度。结果 :所建立的HPLC UV方法的最低检测浓度为 0 10 μg/ml。 12只犬按性别和体重区组随机口服两种拉贝洛尔制剂后 (均为 10 0mg) ,测得普通片和缓释片拉贝洛尔的药动学参数分别为 :k =0 1187± 0 0 755h-1 和 0 0 984± 0 0 2 55h-1 ,tmax1 15± 0 49h和 3 83± 1 17h ,cmax3 19± 0 42和 1 97± 0 84μg/ml。另采用 12只犬按性别和体重区组随机实验设计多剂量口服两种拉贝洛尔制剂 ,5d后血药浓度达到稳态水平 ,受试制剂和参比制剂的css分别为 1 84± 0 54和1 99± 0 2 9μg/ml(经剂量校正 )。 结论 :缓释片与普通片相比 ,达峰时间有所延长 ,达峰浓度有所降低 ,多剂量给药后缓释片每天 2次和普通片每天 3次给药的波动度无差异 ,说明缓释片具有一定的缓释效果 ,多剂量给药后拉贝洛尔在犬体内的药代动力?
- 孙建国王广基杨海涛山莽挺蔡晓辉
- 关键词：盐酸拉贝洛尔缓释片剂药代动力学反相高效液相色谱法
- Caco-2细胞对人参皂苷Rg3的摄取及代谢研究被引量：33
- 2004年
- 目的 :研究Caco 2细胞对人参皂苷Rg3的摄取、代谢及其动力学变化。方法 :采用液相色谱质谱联用 (HPLC MS)检测方法测定细胞中Rg3及其代谢产物Rh2药物浓度 ,考察时间、pH值、温度、药物浓度及抑制剂对Rg3摄取速率及代谢物产量的影响。结果 :Rg3在Caco 2细胞上的摄取是时间及浓度依赖性的 ,其被动转运系数Kd 为 0 .0 7nmol·h-1·mg-1prot ;最大摄取速率Vmax为 3.32nmol·h-1·mg-1prot;Km是 16 .31μmol·L-1。加入代谢抑制剂叠氮化钠及2 ,4 二硝基酚时摄取速率明显降低 (与对照组相比P <0 .0 1)。结论 :Caco 2细胞模型适用于人参皂苷的吸收机制研究 ;Rg3在肠道中的代谢为其生物利用度低的原因之一。
- 谢海棠王广基赵小辰孙建国
- 关键词：CACO-2细胞人参皂苷RG3代谢液质联用
- 药物的肝外代谢被引量：7
- 2004年
- 根据国内外在肝外药物代谢酶的种类、分布及生物学作用 ,药物肝外代谢的主要部位和代谢特点 ,影响药物肝外代谢的因素等方面的有关报道进行综述。肝外代谢在某些药物的代谢中发挥了重要的作用 。
- 王羽柳晓泉王广基
- 关键词：药物肝外代谢代谢物分子生物学
- 高效液相-质谱联用法对盐酸关附甲素在大鼠尿中代谢物的研究被引量：23
- 2002年
- 目的 研究盐酸关附甲素在大鼠尿中的代谢产物。方法 大鼠iv盐酸关附甲素后收集尿 ,用高效液相 质谱联用方法测定。通过与标准化合物的色谱保留时间、分子离子峰、碎片离子峰对照从而鉴定I相代谢物。通过用葡糖醛酸酶和硫酸酯酶酶解鉴定其水解产物 (苷元 )从而确定II相结合物。结果 大鼠尿中发现I相代谢物关附醇胺和关附壬素 ;尿经过葡糖醛酸酶和硫酸酯酶酶解后 ,产生关附甲素和关附壬素。结论 盐酸关附甲素在大鼠体内可以转化为关附壬素、关附醇胺、关附甲素葡糖醛酸和硫酸结合物、关附壬素葡糖醛酸和硫酸结合物。经过生物转化 ,代谢产物的极性增加 。
- 阿基业王广基柳晓泉江丹云刘静涵
- 关键词：盐酸关附甲素高效液相-质谱联用法LC/MS抗心律失常药
- 液相色谱-质谱联用法测定犬血浆中盐酸关附甲素的血药浓度及其药代动力学被引量：18
- 2002年
- 目的 建立用于测定盐酸关附甲素血药浓度的液相色谱 质谱联用分析方法 ,并探讨关附甲素在犬体内的药代动力学。方法 犬 6只iv盐酸关附甲素 7 5 6mg·kg- 1 后采集一系列血样 ,利用LC MS联用系统测定血浆药物浓度 ,并用 3P87软件拟合求算药代动力学参数。结果 盐酸关附甲素浓度 0 42～ 2 1 2 μg·mL- 1 线性关系良好 (γ=0 9994)。绝对回收率高于 80 % ,日内、日间RSD均小于 15 % ,符合生物样品分析要求。 6只犬iv盐酸关附甲素7 5 6mg·kg- 1 后的血药浓度 时间曲线符合开放三室模型 ,其快分布相、慢分布相和末端消除相的半衰期 (T1 2 π ,T1 2 α和T1 2 β)分别为 0 0 7,1 5和 13 5h。曲线下面积 (AUC)、中央室分布容积 (Vc)和血浆清除率 (CLs)分别为 6 1 43μg·h·mL- 1 ,0 37L·kg- 1 和 0 14L·kg- 1 ·h- 1 。结论 建立的LC MS联用方法专属性强 ,灵敏度高 ,可用于盐酸关附甲素的体内定量分析。
- 吴民淑王广基蔡晓辉孙建国刘静涵
- 关键词：液相色谱-质谱联用法盐酸关附甲素血药浓度药代动力学
- 非洛地平在人肝微粒体内的代谢及抑制作用被引量：9
- 2001年
- 目的 用人肝微粒体研究非洛地平代谢的酶动力学及选择性抑制剂对其代谢的影响。方法 采用HPLC法 ,色谱柱为HypersilC18柱 (2 0cm× 4.6mmID ,5 μm) ,流动相为乙腈 水 (6 2∶38,V/V) ,检测波长 2 38nm ,样品用乙醚 正己烷 (1∶1,V/V)提取。结果 本法的回收率为 95 .6 %～ 10 4.4% ,日内和日间的精密度为 1.7%～10 .4% ,非洛地平的浓度在 1.2 μg/ml～ 38.4μg/ml范围内与峰面积呈良好的线性关系 ,在本实验各条件下非洛地平呈线性消除 ;细胞色素P45 0 3A亚型 (CYP3A)的特异性抑制剂二醋竹桃霉素 (TAO) ,酮康唑 (Ket)可以明显地抑制肝微粒体中非洛地平的代谢 ,而非那西丁、奎尼丁、二乙二硫氨基甲酸酯 (DDC)和反苯环丙胺 (Tra)对非洛地平的代谢无明显影响。结论 研究提示肝微粒体CYP3A酶参与了非洛地平的代谢 ,CYP3A酶的抑制剂与非洛地平可能产生代谢的相互作用。
- 赵阳柳晓泉钱之玉范晓龙任亚丽
- 关键词：非洛地平高效液相色谱法肝微粒体代谢
