重庆市自然科学基金(CSTC2013JJB10004)
- 作品数：10 被引量：12H指数：2
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- 相关领域：医药卫生化学工程理学生物学更多>>
- 趋化因子CCR2的同源模建、分子对接和3D-QSAR研究被引量：1
- 2016年
- 趋化因子CCR2参与炎症反应、免疫移植排斥和肿瘤的发生,已成为新的研究热点。本文以CCR5的晶体结构为模板,同源模建CCR2的结构,并用CCR2小分子抑制剂与其进行分子对接以得到小分子的最优构象。在对接叠合的基础上建立了QSAR模型,采用比较分子场分析(Co MFA)以及比较分子相似性分析(Co MSIA)研究得到Co MFA和Co MSIA模型最佳评价参数分别为q2=0.743,r2=0.968和q2=0.68,r2=0.978。3D-QSAR模型的等势图分析表明,改造配体R3基团可提高化合物活性。所建模型稳定性好、预测性强,对基于CCR2的小分子抑制剂的设计、优化和改造提供了参考。
- 刘蒙蒙丁雪垒周朋朋舒茂林治华
- 关键词：CCR2同源模建分子对接3D-QSAR
- 噻唑类衍生物二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的三维定量构效关系研究
- 2017年
- 目的应用三维定量构效关系(3D-QSAR)研究噻唑类衍生物结构的二氢乳清酸脱氢酶抑制活性,为该类药物的设计和筛选提供可靠的理论依据。方法针对38个以噻唑为基本骨架的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂,分别应用分子力场分析(Co MFA)和比较分子相似性指数分析(Co MSIA)2种经典的方法进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,建立相关模型,验证模型的预测能力,三维等势图分析噻唑类衍生物结构与活性的关系。结果 Co MFA模型的交叉验证系数q2为0.796,相关系数r2为0.978;Co MSIA模型的q2以及r2分别为0.721和0.976;2种模型对化合物的活性预测与实际值接近;三维等势图可以全面直观的分析化合物结构对其活性的影响。结论该3D-QSAR模型三维等势图揭示了结构特征与抑制活性的关系,模型具有较好的预测能力和较强的稳定性,为进一步开发研究打下了较好的基础。
- 陈诚唐光辉张贝娜林治华
- 关键词：比较分子力场分析三维定量构效关系
- HPV16 E7抗原CTL表位拟肽设计及活性评价被引量：1
- 2015年
- 人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)早期基因E7是致癌的关键基因,其表达在宫颈癌细胞癌变进程及维持癌细胞恶性表型方面发挥重要作用,已成为宫颈癌治疗的理想靶标.目前,基于HPV16 E7抗原细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte,CTL)表位设计多肽疫苗是抗宫颈癌治疗发展的重要方向,但天然CTL表位肽普遍存在体内半衰期短、激发CTL反应效果不佳等缺点.因此,本研究基于前期HPV16 E7抗原CTL表位鉴定的基础,结合多肽酶解实验结果,进行分子动力学模拟及结合自由能计算,初步筛选了3条表位模拟肽.人工合成相关待测表位肽,并利用T2细胞株测定各肽与HLA-A2分子的结合力.研究结果表明,3条表位模拟肽体外抗酶解能力较天然HPV16 E7抗原CTL表位肽均有提高,以(d)RAHYNIVTF表位模拟肽的效果最为明显.此外,(d)RAHYNIVTF表位模拟肽与HLA-A2分子的结合力也有所提高(荧光系数为2.06).以上结果表明,基于HPV16 E7抗原CTL表位模拟肽进行结构修饰有望为宫颈癌治疗性疫苗的设计奠定基础.
- 王娟舒茂林勇胡勇韩英子林治华
- 关键词：人乳头瘤病毒CTL表位结构修饰
- 噻吩并嘧啶类表皮生长因子受体抑制剂的三维定量构效关系及分子对接研究被引量：1
- 2016年
- 目的:为设计新型表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂提供参考依据。方法:本实验针对31个噻吩并嘧啶类表皮生长因子受体抑制剂,运用比较分子力场分析(Co MFA)和比较分子相似性指数分析(Co MSIA)方法进行了三维定量构效关系研究,并采用Surflex-dock进行了分子对接研究。结果:Co MFA模型的交叉验证系数q^2和非交叉验证相关系数r^2分别为0.606和0.987;Co MSIA模型的q^2和r^2分别为0.676和0.982。结论:Co MFA,Co MSIA和分子对接研究结果为今后噻吩并嘧啶类表皮生长因子受体抑制剂的设计改造提供了更直接可行的线索。
- 王必武文晓荣舒茂胡勇林治华
- 关键词：表皮生长因子受体抑制剂三维定量构效关系分子对接
- 髓细胞白血病因子-1抑制剂的三维定量构效关系研究被引量：3
- 2019年
- 髓细胞白血病因子-1(Mcl-1)在多种细胞的生存与死亡中发挥着重要的作用,参与多种肿瘤的发生,已经成为新的研究热点。本文针对52个Mcl-1抑制剂2-吲哚酰基磺酰胺类化合物进行三维定量关系(3D-QSAR)研究,研究其结构与活性的关系。为此,基于分子的共同骨架叠合运用比较分子立场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)两种经典的方法进行了三维定量构效关系的研究,建立相应模型,进行分子结构和抗肿瘤活性的分析。CoMFA模型的交叉验证系数q^2为0.714,相关系数r^2为0.992,预测相关系数r^2pred为0.654,立体场和静电场对活性的贡献为62%和38%。CoMSIA模型的交叉验证系数q^2为0.785,相关系数r^2为0.984,预测相关系数r^2pred为0.763。立体场、静电场、疏水场对活性的贡献为25.1%、41.0%和33.9%。数据证明上述模型都显示出了较好的预测性,为设计新型高活性的小分子抑制剂提供了有效信息。
- 李静邓雅庭王俊伟王娟林治华
- 关键词：3D-QSARCOMFACOMSIA
- 氰基吡咯烷类FAP抑制剂的分子对接及3D-QSAR研究被引量：3
- 2016年
- 成纤维细胞激活蛋白(FAP)与肿瘤微血管的形成和肿瘤的生长密切相关,是药物设计的理想靶点。本文运用分子对接分析51个(4-喹啉)-甘氨酰-氰基吡咯烷衍生物与FAP受体的相互作用,研究结果表明吡咯烷衍生物与FAP受体ASP46、THR51、GLN721等氨基酸残基形成氢键和立体作用。采用比较分子力场分析(Co MFA)和比较分子相似性指数分析(Co MSIA)组合场进行3D-QSAR研究。Co MFA和Co MSIA模型的q2及r2分别为0.821,0.967和0.710,0.951,3D-QSAR结果表明模型具有较强的预测能力。3D-QSAR等势图显示小分子的立体、静电、疏水、氢键等性质影响生物活性,与分子对接结果一致,为设计出更高活性吡咯烷类抑制剂提供借鉴。
- 汪斌常自超舒茂王远强林勇林治华
- 关键词：成纤维细胞激活蛋白分子对接比较分子力场分析
- 四氢喹啉类NMDA受体拮抗剂的3D-QSAR研究被引量：1
- 2016年
- N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)拮抗剂用于治疗患者的疼痛,常用于缓解癌痛,近期文献中报道了NMDAR信号通路可以促进肿瘤生长和侵袭的能力,目的:本文中运用3D-QSAR建模的方法对NMDAR拮抗剂进行构效关系分析并对其化合物结构进行优化改造。方法:基于共同骨架对分子进行叠合,并在此基础上采用Sybyl-X2.1中的三维定量构效关系(3D-QSAR)模块建立了Co MFA和Co MSIA模型。结果:其中,基于公共骨架叠合方法所得3D-QSAR模型的评价参数中最佳结果如下所示,Co MFA:Q^2=0.691,R^2=0.995,F=511.269,SEE=0.083;Co MSIA:Q^2=0.715,R^2=0.998,F=1396.317,SEE=0.051,(Q^2为交叉验证系数,R^2为非交叉验证系数)。结论:数据证明模型具有较好的预测能力,可以较好地指导四氢喹啉类NMDAR拮抗剂的设计和改造,得到活性更好地化合物。
- 于蕊王娟宰小丽舒茂
- 关键词：拮抗剂3D-QSAR
- 嘌呤环类mTOR免疫抑制剂的三维定量构效关系研究被引量：1
- 2016年
- 目的通过构建嘌呤环类衍生物与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m TOR)的分子对接模型,并基于分子对接建立可预测性强的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,探讨此类化合物免疫抑制作用的分子机理,为设计新型嘌呤环类m TOR受体拮抗剂奠定理论基础。方法本实验采用Surflex-dock研究44个嘌呤环类衍生物与m TOR的分子对接模式,采用比较分子力场分析法(Co MFA)和比较分子相似性指数分析法(Co MSIA)对嘌呤环类衍生物进行3D-QSAR研究,建立具有良好预测能力的模型。结果Surflex-dock结果显示,此类分子与m TOR的ASP2195、TYR2225、VAL2240等活性功能残基具有氢键作用,嘌呤母环占据了活性口袋的连接链区形成疏水和范德华相互作用,从而发挥免疫抑制作用。Co MFA模型的q2=0.8,r2=0.976,最佳主成分为5,立体场和静电场对活性的贡献为59%和41%;Co MSIA模型的q2=0.679,r2=0.965,最佳主成分为6,立体场、静电场、疏水场、氢键供体场和受体场对活性的贡献分别为25.9%、9.5%、28.4%、24.7%和11.4%。结论基于嘌呤环类衍生物所建立的3D-QSAR模型的q2均大于0.5,证明此模型具有良好的预测能力。3D-QSAR结果分析和分子对接相一致,疏水场、立体场和氢键作用对嘌呤环类分子的免疫抑制活性影响最大,为设计新型靶向性嘌呤环类m TOR受体拮抗剂奠定了理论基础。
- 常自超汪斌林治华
- 关键词：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白分子对接三维定量构效关系
- 炔基苯氧乙酸类CRTH2拮抗剂的3D-QSAR研究被引量：1
- 2014年
- 目的建立CRTH2拮抗剂的3D-QSAR模型。方法采用比较力场分析(CoMFA)法和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)法对103个炔基苯氧乙酸类CRTH2拮抗剂进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,建立了具有良好预测能力的模型。结果 CoMFA法所建模型的交互验证系数q2为0.763,线性回归系数r2为0.931,最佳主成分数是6。CoMSIA法采用立体场、静电场、疏水场、氢键供体场所建模型性能最佳,其中q2和r2分别为0.644、0.904;最佳主成分数是6。结论 3D-QSAR模型及力场贡献值分析揭示了分子结构和结合常数间的关系,为今后的炔基苯氧乙酸类化合物的设计改造提供了更直接可行的线索。
- 姚爽舒茂王远强林勇李秀荣于蕊林治华
- 关键词：哮喘
- 丙型肝炎病毒NS5A抑制剂的3D-QSAR研究
- 2015年
- 丙型病毒性肝炎感染是输血后肝炎的主要病因之一。NS5A蛋白的小分子抑制剂显示出很强的体外抑制病毒生长的活性,并且初步的临床评价也证实了NS5A抑制剂能很好地抑制体内丙型肝炎病毒的生长。因此,研发高效的NS5A小分子抑制剂为治疗丙型肝炎提供了新的策略。进行了daclatasvir丙型肝炎病毒NS5A复制抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,通过SYBYL-X 2.1.1分子模拟软件系统搜寻方法搜寻出化合物的最低能量构象,然后在Triops力场中用共轭梯度最小化进行优化。应用比较分子力场分析(Co MFA)和比较分子相似性指数分析(Co MSIA)进行分子活性构象的选择、分子叠合、建立空间场范围以及数据统计。用22个衍生物作为训练集建立模型,用6个衍生物作为测试集来验证模型的优劣。结果表明:Co MFA模的交叉相互验证系数q2=0.578,回归系数r2=0.939,Co MSIA模型的q2=0.584,r2=0.968。这些结论为丙型肝炎病毒NS5A复合体抑制剂的药物设计和筛选提供了理论依据。
- 孟令鑫刘蒙蒙王远强林治华
- 关键词：三维定量构效关系
