“重大新药创制”科技重大专项(2013ZX09302302)
- 作品数：11 被引量：52H指数：4
- 相关作者：靳洪涛魏金锋王爱平张飘飘杜鹏程更多>>
- 相关机构：中国医学科学院北京协和医学院北京协和建昊医药技术开发有限责任公司北京协和医学院更多>>
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- 相关领域：医药卫生生物学更多>>
- 细胞色素P450 2E1的毒性机制研究进展被引量：3
- 2015年
- 细胞色素P450 2E1(CYP2E1)在生物体内许多内源性或外源性物质的代谢过程中发挥着重要作用。CYP2E1主要分布在肝脏中,同时在肝外组织如心脏、肾脏等也有高表达。CYP2E1参与活性氧自由基的生成,引发氧化应激反应、脂质过氧化反应、炎性反应和细胞凋亡等过程,进而对机体产生毒性,诱发脂肪性肝病、糖尿病及肿瘤等疾病。本文综述了CYP2E1的毒性机制研究进展以及其在心脏毒性评价中的展望,其可能作为一个潜在的心脏毒性评价新指标应用于新药安全性评价中。
- 裴彦宇高虹
- 关键词：细胞色素P450氧化应激毒性心脏毒性
- 苦菊提取物对肝损伤的保护作用及其安全性致突变作用的研究
- 2014年
- 目的考察苦菊提取物对肝损伤的影响及其致突变作用。方法通过噻唑蓝(MTT)法和2,7-二氯二氢荧光素乙酰乙酸(DCFH-DA)荧光染色,检测苦菊提取物对2,2’-偶氮-双-(2-脒基丙烷)氯化二氢(AAPH)致HepG2细胞损伤的存活率以及胞内活性氧(ROS)水平的影响;建立四氯化碳(CCl4)致小鼠肝急性损伤模型,以观察苦菊提取物对急性肝损伤小鼠的肝组织病理变化和血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平的影响;以鼠伤寒沙门氏菌回复突变(Ames)试验检测苦菊提取物的致突变作用。结果 AAPH处理HepG2细胞后,细胞存活率下降,胞内ROS水平上升,而加入不同浓度的苦菊提取物则可明显改善上述结果;苦菊提取物能改善CCl4致小鼠肝急性损伤的肝细胞坏死和炎症病变,并可降低血清中ALT和AST水平,呈剂量依赖趋势,提示苦菊提取物具有肝保护的作用;苦菊提取物对鼠伤寒沙门氏菌株无致基因突变作用。结论苦菊提取物具有良好的肝保护作用,并初步判断其毒性不明显,且无致突变作用。
- 陈超杰史蕤展丽娟魏金锋靳洪涛秦海林王爱平
- 关键词：菊花植物提取物乙酸盐类疾病模型
- 337例过敏性喉头水肿的文献分析被引量：4
- 2016年
- 目的:回顾性分析过敏性喉头水肿的主要诱因、临床表现及治疗措施,探讨其规律特点从而为其预防、发现及临床治疗提供参考。方法:检索1980-2014年间万方数据知识服务平台及中国知网数据库中有关过敏性喉头水肿的文献报道,建立"过敏性喉头水肿数据库",按照诱因对其分类描述分析,并对其临床表现和治疗措施进行词频分析。结果:查重剔除后,得到符合要求的记录337条,涉及药物、食物、保健品等10种因素,不同诱因导致的表现症状不尽相同,主要伴随症状为呼吸困难、声音嘶哑、呼吸急促、胸闷、心率加快、脉搏增快、口唇发绀、血压降低、咳嗽等;主要治疗方案多以患者取卧位吸氧及注射地塞米松、肾上腺素、异丙嗪、葡萄糖酸钙等抗过敏药物。结论:过敏性喉头水肿是一种较严重的呼吸道速发型变态反应性疾病,必须引起患者及医务工作者的重视,临床需根据不同诱因及表现症状区别治疗。
- 秦丹凌亚豪徐伟刘宁来晓晴杜鹏程王爱平靳洪涛
- 关键词：喉头水肿变态反应性疾病
- 2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐的急性毒性和致突变作用研究被引量：1
- 2015年
- 目的：研究2-（a-羟基戊基）苯甲酸钾盐（dl—PHPB）的急性毒性及致突变性。方法：急性毒性试验采用Bliss法，昆明小鼠分为5组，每组10只，雌雄各半，分别按256．0、286．3、320．0、357．8、400．0、447．2mg／kg静脉注射dl—PHPB，观察注射后至给药后14d动物的毒性反应性质及程度，计算半数致死剂量（LD50）及95％可信限；Ames试验采用平板掺入预培养法，选用鼠伤寒沙门氏菌株TA97、TA98、TA100和TA102，每皿10．5～5000．0μg浓度范围内，检测加和不加S9条件下对Ames菌的致突变性；微核试验采用雄性昆明小鼠，分为3组，每组6只，分别按23．3、70、210mg／kg单次静脉注射dl—PHPB，注射后24h计数骨髓嗜多染红细胞微核率（MNPCEs）；体外染色体畸变试验在加和不加S9条件下，检测11．0～88．0μg／mL dl—PHPB对CHL细胞染色体畸变率的影响。结果：小鼠静脉注射dl—PHPB后，各剂量动物出现--过性呼吸急促、自发活动减少、俯卧少动等症状，随剂量增加至≥320．0mg／kg时，部分动物出现濒死症状，并在给药后2～30min内死亡，死亡率随剂量的增加而增加，256．0～447．2mg／kg6个剂量组死亡率依次为0、0、10％、30％、70％、100％。未死亡动物在给药30min后逐渐恢复正常。14d观察期期间动物未见其他异常。其LD50为373．3mg／kg，95％可信限为355．6～392．0mg／kg；Ames试验结果显示，在每皿0．5—5000．0μg浓度范围内未引起4种测试菌株回复突变数增加；微核试验结果显示，dl—PHPB在23．3～210．0mg／kg范围内，各组动物MNPCEs均低于4‰；CHL细胞体外染色体畸变试验中，dl—PHPB在11．0～88．0μg／mL浓度范围内致CHL细胞染色体畸变率〈5％。结论：在本实验条件下，小鼠静脉注射dl—PHPB的LD50为373．3mg／kg，致突变性3项试验均为阴性结果。
- 包捷魏金锋王晓良李海艳邹娜王爱平
- 关键词：急性毒性致突变性
- 幼年SD大鼠生化指标背景数据的建立和结果分析被引量：11
- 2017年
- 目的建立幼年SD大鼠生化指标的背景数据,并对不同周龄SD大鼠生化结果进行对比分析,为非临床研究提供各年龄段SD大鼠生化指标的背景数据。方法采用全自动生化分析仪,对不同性别、不同周龄(幼年期:3周龄,青春期:8、11周龄,成年期:20、32周龄)SPF级SD大鼠的18项生化指标进行测定,并用SPSS统计学软件对各项生化数据进行比较分析。结果应用统计分析,取得不同性别、不同周龄的SD大鼠生化指标正常参考值的平均值及标准差。3周龄SD大鼠生化结果 AST、TBIL、LDH、CK、Na指标雌雄比较有显著性差异(P<0.05或P<0.01);8周龄SD大鼠生化结果 ALB、ALP、UREA、TG、K指标雌雄比较有显著性差异(P<0.05或P<0.01);11周龄SD大鼠生化结果除GLU、UA、Na、Cl外,其余生化指标雌雄比较均有显著性差异(P<0.05或P<0.01);20周龄SD大鼠生化结果除UREA、Na、Cl外,其余生化指标雌雄比较均有显著性差异(P<0.05或P<0.01);32周龄SD大鼠生化结果除UREA、TG、Na、Cl外,其余生化指标雌雄比较均有显著性差异(P<0.05或P<0.01)。结论不同性别、不同周龄SD大鼠大多数生化指标的结果差异明显,因此在药物非临床安全性评价中,建立不同性别、不同周龄的SD大鼠生化正常参考值是十分必要的。幼年SD大鼠生化指标背景数据的建立是儿童用药物非临床安全性评价的重要积累和评价基础,可以为儿童用药物非临床安全性评价提供科学参考。
- 牟文波李慧安会苹程红旭王灿靳洪涛靳洪涛
- 关键词：实验动物
- 幼年巴马小型猪背景数据的建立和结果分析被引量：1
- 2017年
- 目的建立不同日龄幼年巴马小型猪体重、体长、体温、心电指标、血液学指标、血液生化指标、凝血指标、免疫学指标、尿液学指标、胫骨长度、脏器重量、脏器系数等参数的背景数据。方法 30只幼年巴马小型猪(15雌,15雄),对其进行正常饲养管理,36日龄和64日龄分别剖杀18只(9雌,9雄)和12只(6雌,6雄)。检查指标为,8日龄~64日龄体重、体长、体温,7日龄、35日龄、63日龄心电图,36日龄和64日龄血液学指标、血液生化指标、凝血指标、T细胞亚群、胫骨长度、部分脏器脏器重量和脏器系数,使用SPSS统计软件计算各项指标均值和标准差。结果及结论初步建立了不同日龄巴马小型猪各项生理指标的背景数据库,为幼年巴马小型猪在非临床安全性评价的应用提供参考。
- 郭新苗王莹孟骅余洋周亮王灿范潇予靳洪涛靳洪涛
- 关键词：实验动物
- 传统药物抗感颗粒幼年大鼠急性毒性及重复给药毒性试验研究被引量：1
- 2017年
- 目的通过幼年SD大鼠急性毒性及重复给药毒性试验,评价传统民族药物抗感颗粒的安全性。方法急性毒性试验采用最大给药量法(36 g·kg^(-1)),观察给药后大鼠毒性反应。重复给药毒性试验分为1、3、9 g·kg^(-1) 3个给药组和溶剂对照组,对幼年大鼠连续灌胃30天,恢复期4周,检测指标包括一般状况、血液学、凝血、生化、尿指标、激素指标、病理组织学、神经行为指标等。结果急性毒性试验雌性大鼠36 g·kg^(-1)剂量下体重增长缓慢。重复给药毒性试验在9 g·kg^(-1)剂量下可见红系指标出现变化,主要表现在红细胞数、血红蛋白、红细胞比容轻度降低,网织红细胞轻度增加,恢复期4周后可逆。结论传统药物抗感颗粒对幼年大鼠无急性毒性作用,重复给药毒性试验未见明显毒性反应剂量为3 g·kg^(-1)。
- 林小琪郭新苗张迎雪魏金锋魏金锋
- 关键词：抗感颗粒急性毒性
- 肠道转运体在药物吸收机制研究中的作用
- 2017年
- 目的:介绍肠道内转运药物的主要膜转运蛋白,阐述口服药物经肠道转运机制,概括研究肠道药物转运体的主要研究方法。方法:查阅近几年的有关文献,进行整理和归纳。结果:肠道内药物转运体与药物在体内的吸收密切相关。结论:肠道中许多药物转运体参与了药物的吸收、分布、排泄及药物相互作用等,对药物的生物利用度有重要影响。明确其转运机制有利于提高药物的安全性和有效性,从而指导临床合理用药。
- 李烨刘天天靳洪涛王爱平杨翠平
- 关键词：药物吸收转运机制
- 阿胶的化学成分及其药理毒理学研究进展被引量：26
- 2016年
- 阿胶为我国传统名贵中药,本文从阿胶化学成分、药理作用、毒理学3个方面的研究进展进行综述,并重点介绍阿胶的抗肿瘤、补血造血、保护卵巢、修复耳蜗损伤、防治哮喘、免疫调节、抗疲劳、抗衰老等作用。为阿胶进一步研究及临床合理应用提供参考。
- 张飘飘阎晓丹杜鹏程王爱平靳洪涛
- 关键词：阿胶化学成分药理学毒理学
- 利用心脏特异性CYP2E1基因修饰小鼠评价药物心脏毒性的初步探索
- 2016年
- 目的使用两种心脏特异性CYP2E1基因修饰小鼠来评价药物西布曲明(sibutramine)的心脏毒性作用,选择出在评价药物的心脏毒性中具有更高敏感性的动物模型。方法 8周龄雄性Tg(+)型小鼠、s Tg(+)型小鼠、野生型C57BL/6小鼠(WT),各50只,分别随机分成5组,每组10只,溶媒对照组(灌胃给予纯净饮用水)及4个实验组(50、100、150、300 mg/kg西布曲明)。给药过程中进行一般症状观察以及存活率的测定;给药15 d后取血并解剖取心脏,测定各组实验小鼠血生化心脏损伤指标:乳酸脱氢酶(LDH),肌酸激酶(CK),肌酸激酶同工酶(CK-MB)。并进行病理组织学检查,免疫组织化学方法观察心脏组织缝隙蛋白43(connexin 43,CX43)的表达情况。结果 (1)血生化指标显示,在给药剂量50 mg/kg和100 mg/kg时,Tg(+)型小鼠均显著高于WT型小鼠(P<0.05或P<0.01);在给药剂量50、100和150 mg/kg时,Tg(+)型小鼠均显著高于s Tg(+)型小鼠(P<0.05或P<0.01);而在给药剂量300 mg/kg时,Tg(+)型小鼠均显著低于WT和s Tg(+)型小鼠(P<0.05或P<0.01),且s Tg(+)型小鼠减小的程度最小。(2)病理组织学结果显示,Tg(+)和WT型小鼠各个给药组均表现出心脏损伤的迹象。(3)免疫组织化学染色显示,随着给药剂量的加大,Tg(+)、s Tg(+)和WT型三种小鼠CX43在心肌细胞闰盘处的表达数量均逐渐下降,且染色颜色逐渐变浅;而CX43在心肌细胞闰盘处的表达数量下降程度和染色颜色变浅程度由高到低分别为,Tg(+)型小鼠,其次是WT型小鼠,s Tg(+)型小鼠。结论 Tg(+)型小鼠在评价药物潜在心脏毒性试验中可能比WT型小鼠具有更高的敏感性,而s Tg(+)型小鼠则是很好的心脏毒性保护模型。
- 裴彦宇孙井江赵显莉贺银丽魏若尧高虹
- 关键词：细胞色素P450西布曲明药物毒性
