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CYP51靶酶氨基酸残基Y118、S378与新型唑类药物作用机制研究被引量：2: 2009年; 目的研究新筛选合成的唑类化合物A1、A3、E2、E8与功能氨基酸残基Y118、S378的相互作用,阐明靶酶与新型药物的作用机制,为特异性唑类抗真菌药物的合成和筛选提供理论依据。方法用微量液基稀释法和GC-MS法分别在细胞水平和离体酶水平研究5个化合物(氟康唑、艾迪康唑、A1、A3、E2、E8)对靶酶不同突变衍生体蛋白的MIC80值和相对抑酶活性,用Roman光谱法研究化合物与酶的结合能力。结果不同化合物对突变体酶的抑制效应有差异,与氟康唑相比艾迪康唑、A系和E系化合物的体外抗菌效果强,Y118突变体对受试药物艾迪康唑、A3、E8的敏感性较对氟康唑的作用效应明显下降;S378残基对A3、E8化合物选择性强于氟康唑和艾迪康唑。结论结果支持同源模建的研究结论,Y118、S378残基与化合物特定侧链的化学集团形成配位结合或其它的相互作用,增强酶与化合物的结合能力,提高了化合物的抗真菌活性。; 陈双红盛春泉徐晓辉姜远英张万年何成; 关键词：白念珠菌抗真菌药

N-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-N-′(4-取代苯基)-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮的合成和抗真菌活性被引量：9: 2006年; 目的寻找广谱、高效、低毒的新一代三唑类抗真菌药物。方法根据靶酶活性位点的空间特征、各种力场和关键残基分布,设计并合成了N-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-N-′(4-取代苯基)-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮类化合物,并测定了体外抗真菌活性。结果体外抑菌测试结果表明,目标化合物对8种致病真菌均有一定程度的抗真菌活性,对深部真菌的活性明显优于浅部真菌。结论目标化合物对白色念珠菌均显示有较强的体外抗真菌活性,化合物1具有广谱、高活性的优点,值得进一步结构优化。; 盛春泉朱杰张万年曹永兵宋云龙张珉季海涛姚建忠; 关键词：三唑类抗真菌活性

酵母菌Y12667 ERG11基因删除及验证研究被引量：2: 2009年; 采用同源重组的方法删除酵母菌Y12667内源ERG11基因,并用PCR、Western、细胞计数和GC-MS的方法分别在基因水平、蛋白水平、细胞水平和功能代谢水平进行验证.结果表明,本研究成功删除了酵母菌Y12667内源ERG11基因,该基因删除菌能稳定表达外源性白念珠菌ERG11基因的同源蛋白.因此,该基因删除菌可作为下一步靶酶蛋白功能研究的基因工程表达操作菌.; 陈双红盛春泉徐晓辉姜远英张万年何成; 关键词：酵母菌白念珠菌基因删除

Constructing virtual combinatorial fragment libraries based upon MDL Drug Data Report database被引量：1: 2007年; Structural analysis of known drugs or drug-like compounds provides important information for drug design. The 142553 drug molecules in the MDL Drug Data Report database were analyzed, and then the common structural features were extracted. According to the common structural features, drug molecules were segmented into 32017 fragments, including 13642 ring fragments, 10076 linker fragments, and 8299 side chain fragments. These fragments were further used to establish three types of virtual combinatorial fragment libraries: a basic framework library containing 13574 rings; a linker library of 8051 linkers and a pharmacophore library of 34244 fragments combined by rings and side chains. After energy minimization, all fragments in the above three libraries maintain reasonable geometrical features and spatial conformations, and would be useful for building a virtual combinatorial database and de novo drug design.; ZHANG MinSHENG ChunQuanXU HuiSONG YunLongZHANG WanNian; 关键词：DRUG FRAGMENT DATABASE DRUG MOLECULE

基于药物数据报道数据库的虚拟组合片段库构建被引量：1: 2007年; 对药物数据报道数据库中142553个药物分子进行统计分析,提取得到了这些药物分子的共同结构特征.根据药物分子的结构特征将其拆分为环结构、侧链和连接子,共整理得到32017个片段结构,其中环结构13642个、侧链10076个、连接子8299个.为更好地指导全新药物设计,利用拆分片段构建了三个虚拟组合片段数据库:用环结构和侧链组合方式构建了药效基团库,含有34244个片段;用环结构的刚性特点构建了基本骨架库,含有片段13574个;直接利用连接子构建了连接片段库,含有连接片段8051个.库中所有片段都经过能量优化,均具有合理的构型和构象,可以用于虚拟组合库的构建和全新药物设计.; 张珉盛春泉徐辉宋云龙张万年; 关键词：药物设计片段统计分析药物分子

新型三唑类化合物的合成及抗真菌活性被引量：13: 2004年; 目的　寻找广谱、高效、低毒的新一代三唑类抗真菌药物。方法　根据靶酶活性位点的空间特征、各种力场和关键残基分布,设计并合成了21个1 (1,2,4 三唑 1H 1 基) 2 (2,4 二氟苯基) 3 (4 取代 1 哌嗪基) 2 丙醇类化合物,并测定了体外抑菌活性。结果　体外抑菌测试结果表明,所有化合物对8种致病真菌均有一定程度的抗真菌活性,对深部真菌的活性明显优于浅部真菌。在哌嗪的各种取代基中,苯基和杂环取代的抗真菌活性明显优于苯甲酰基取代。结论　有多个化合物的体外抗真菌活性明显高于氟康唑和特比萘芬,其中化合物VIII 1,4,5和IX 3 具有广谱、高活性的优点,值得进一步研究。; 盛春泉朱杰张万年宋云龙张珉季海涛余建鑫姚建忠杨松缪震元; 关键词：三唑类抗真菌活性构效关系

新结构类型抗真菌先导化合物的研究进展被引量：4: 2007年; 近年来深部真菌感染率不断升高,而目前临床上现有的抗真菌药物均存在较大缺陷,难以满足治疗所需,因此寻找全新结构类型和全新作用机制抗真菌先导化合物对研发新一代抗真菌药物具有重要意义。本文综述了近年来新报道的抗真菌先导化合物,详细讨论了它们的化学结构、抗真菌活性和构效关系,并评述了它们的现有问题和未来发展方向。; 邵律成盛春泉张万年; 关键词：抗真菌先导化合物构效关系

4-[4-(5-氧代-1,5-二氢-[1,2,4]三唑-4-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成工艺改进: 2006年; 目的改进三唑类抗真菌药物关键中间体4-[4-(5-氧代-1,5-二氢-[1,2,4]三唑-4-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成工艺。方法以1-(4-硝基苯基)哌嗪为起始原料,经Boc保护、硝基还原、酰化、肼解、环合制得目标化合物。结果与结论新工艺反应条件温和,无需柱色谱纯化,总收率从39.10%提高至71.94%。; 盛春泉张万年徐辉车晓颖张珉姚建忠缪震元; 关键词：药物化学抗真菌药物中间体

新型三唑类抗真菌化合物的三维定量构效关系研究被引量：8: 2005年; 采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA),系统研究了40个新型三唑类化合物抗真菌活性的三维定量构效关系.在CoMFA研究中,研究了两种药效构象对模型的影响,并考察了网格点步长对统计结果的影响.在CoMSIA研究中,系统考察了各种分子场组合、网格点步长和衰减因子对模型统计结果的影响,发现立体场、静电场、疏水场和氢键受体场的组合得到最佳模型.所建立CoMFA和CoMSIA模型的交叉相关系数q2值分别为0.718和0.655,并都具有较强的预测能力.CoMFA和CoMSIA模型的三维等值线图直观地解释了化合物的构效关系,阐明了化合物结构中苯环上各位置取代基对抗真菌活性的影响,为进一步结构优化提供了重要依据.; 盛春泉张万年张珉宋云龙陈军朱杰季海涛姚建忠缪震元; 关键词：COMSIA 三维定量构效关系 COMFA 三唑类化合物等值线图分子场

白色念珠菌CYP51蛋白功能性氨基酸残基定点突变、蛋白表达及活性测定: 2009年; 实验设计了白色念珠菌CYP51蛋白功能性氨基酸残基突变体Y118A、Y118F、Y118T、S378A、S378T、H310A、H310R,并转入基因工程菌D12667中表达。用Western及紫外分光光度法定性、定量检测蛋白,用GC-MS法测定蛋白代谢活性。结果表明,成功表达目标蛋白,蛋白诱导表达量接近微粒体蛋白总量的25%。活性测定表明,表达的野生型蛋白保持其对天然底物的代谢能力;相较于野生型蛋白,突变体蛋白代谢活性不同程度改变,最多可下降1/2左右。因此,本研究中成功表达了野生型和突变型CYP51蛋白,表达的蛋白保留了对天然底物的代谢活性。; 陈双红盛春泉徐晓辉姜远英张万年何成; 关键词：白念珠菌活性

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国家自然科学基金(30430750)

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