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甲型H1N1流感病毒HA蛋白抗原表位及受体结合位点突变特性的对比研究被引量：2: 2012年; 人群中流行的H1N1病毒按其来源可分为两类:人感染的猪H1N1病毒与人类季节性H1N1流感病毒。这两类病毒在流行频率、易感性和致病性等方面存在明显差异。文章收集了1918～2009年间17株人感染的猪甲型H1N1毒株以及21株季节性H1N1毒株,通过序列比对、氨基酸残基保守性分析及3D结构对比等生物信息学方法,揭示造成这两类病毒流行病学和感染性差异的机制。研究发现这两类病毒HA蛋白的进化路径并不相同,且两者具有不同的突变特征,人感染的猪H1N1病毒中,Ca1、Ca2、Sa和Sb四个位点均较为保守,仅Cb位点的突变较快;季节性H1N1病毒仅有Ca1位点较为保守,其他四个抗原性位点均具有较快的突变速率,且较多的突变为新类型的氨基酸。另外,对受体结合位点的研究也显示,这两类病毒的该区域存在5个氨基酸水平的差异(ALA138SER、GLN192LYS、GLN196HIS、ALA198GLU和ALA227GLU),这些位点的差异使得人感染的猪H1N1流感病毒比人类季节性H1N1病毒的易感性更强。这些研究结果可为阐明两类H1N1流感病毒感染性及致病性差异提供更多的信息,并有助于进一步认识H1N1流感病毒的进化机制。; 王舒宁李国庆吴迪曹志伟; 关键词：H1N1流感病毒抗原表位生物信息学研究

基于配体、受体和复合物指纹的虚拟筛选方法比较被引量：3: 2011年; 近年来,作为基于配体和基于受体两种方法的补充,以复合物指纹为基础的药物筛选方法相关研究正受到广泛的重视.那么这种新兴的方法相对于传统方法在筛选结果准确率上是否具有优势?同时,由于复合物指纹可以通过复合物结构测定和将相应蛋白和配体进行分子对接两种方式获得,那么基于这两种方式获得的复合物指纹所得的筛选结果准确率是否有显著性差异呢?通过对一系列HIV-1蛋白酶复合物晶体结构同时进行基于配体的相似性搜索、分子对接传统的能量打分、基于复合物晶体结构的复合物指纹的相似性搜索和基于分子对接所得复合物结构的复合物指纹的相似性搜索的筛选比较,结果表明:(1)如果三种方法都是直接基于实验结构,那么复合物指纹和分子对接两种方法都因为是兼顾了受体和配体两个方面,准确率都要高于仅仅基于配体的方法;(2)实际运用中,通过实验测定所有复合物结构并不可行,因此需要进行分子对接才能大量的获得复合物结构并进一步生成相应的复合物指纹,令人兴奋的是,基于此种方式获得的复合物指纹与直接基于实验复合物结构获得的复合物指纹在筛选结果上并无显著性差异,从而可以作为实验复合物指纹筛选方法的有效补充.; 黄琦康宏张端峰盛振刘琦朱瑞新曹志伟; 关键词：药物筛选

基于pathway谱对药物重定位的探讨被引量：6: 2012年; 新药开发一直面临着高投入低产出的困境.药物重定位(drug repositioning)是解决这一问题的有效方法,因而成为现今药物研究的热点之一.目前流行的方法主要是基于药物小分子的相似性或关联性(化学结构、副作用、表达谱和小分子-蛋白作用关系等),预测药物的新功能.由于仅仅依赖药物-药物之间的关系,这些新功能限制在现有药物的功能空间之内.本研究中提出一种以疾病为导向,基于pathway谱的药物-疾病关联性评估方法来预测药物的新功能.考虑到药物在临床应用中除了作用于预先设定的主要治疗靶点以外,还能作用于其他一些额外的靶点,而这往往是产生副作用或是新的治疗功能的原因.该方法充分利用药物的已有靶点信息,认为药物通过作用于多条疾病相关蛋白影响的pathway,达到调节疾病的病理过程的目的.以2010年全球最热销的8个药做测试,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准的主治功能排在前10的位置,超过60%的预测功能可以得到文献的直接支持.它可以作为以往方法的有效补充,为药物的重定位以及毒副作用评估提供一种新的视角.; 叶浩杨琳琳曹志伟唐凯临李亦学; 关键词：药理功能

基于靶基因比较microRNAs与HBV蛋白的作用模式被引量：1: 2012年; 乙型肝炎病毒(hepatitis Bvirus,HBV)感染是当前严重威胁人类健康的病毒性疾病之一.近年来许多研究证实microRNA(miRNA)可以介导宿主与病毒之间的相互作用,阐明miRNA在HBV感染中的作用有助于新型治疗策略的提出.然而,miRNA的多靶点特性限制了其功能研究.为了研究miRNA对HBV的调节机制,本文在靶基因水平上比较了HBV相关miRNA和HBV蛋白的功能谱、采用半定量手段进行分析并从网络层面挖掘其潜在作用模式.结果表明,在靶基因上,miRNA功能较为集中,HBV蛋白的作用效应可能更为广泛;在网络拓扑结构上,miRNA主要通过直接作用于HBV蛋白的靶基因及其邻居节点达到其调节作用;在生理效应上,miRNA在凋亡、细胞周期以及体液免疫的调节上呈现出拮抗HBV蛋白效应的趋势.本研究不仅为miRNA的功能研究提供了一种良好的方法,而且miRNA在HBV感染中的作用模式有助于今后基于miRNA的乙肝治疗方案的提出.; 杨琳琳叶浩唐凯临曹志伟; 关键词：乙肝 MICRORNA 靶基因 GO 网络

基于分子指纹相似性的药物-药物网络被引量：1: 2012年; 根据分子指纹相似性构建了FDA批准的小分子药物的药物-药物网络,结合药物ATC分类系统中定义的药物治疗功能信息,提出了一种基于网络的药物功能预测方法。预测了1 277个药物-治疗功能关系对,其中有59.44%得到了文献的证实;337个已知ATC分类的药物(占ATC药物的55.89%)的预测功能与已知功能相符;那些尚未有文献支持的药物-治疗功能关系对,很可能暗示了药物潜在的新功能。; 叶浩唐凯临李亦学; 关键词：分子指纹

基于通路关联网络研究丹酚酸B治疗心血管疾病的机理被引量：4: 2012年; 研究候选药物治疗疾病的作用机制是药物研发过程中的一个重要步骤.目前,运用系统生物学方法对蛋白、药物和疾病相互关联网络的分析加深了对药物治疗疾病机理的理解.然而,针对这些关联网络的分析大都是从基因/蛋白的角度直接关联到疾病层面.考虑到蛋白通常通过参与生理通路实现其自身的生物功能,所以本研究提出了以生物通路关联网络的分析方法,以生物通路为研究视角来研究药物治疗疾病的机理.许多研究表明,丹参主要活性成分丹酚酸B对心血管疾病有良好的疗效.本文在运用药物-蛋白关联网络分析方法的基础上,尝试结合生物通路关联网络去分析丹酚酸B治疗心血管疾病的机理.利用分子对接方法计算得到丹酚酸B的作用靶点,同时通过文献挖掘收集实验验证的丹酚酸B治疗心血管疾病的调控蛋白及目前治疗心血管疾病的西药及靶点数据.利用药物-蛋白关联网络分析发现,丹酚酸B能够通过作用肾素-血管紧张素-醛固酮系统中血管紧张素转化酶和肾素,从而舒张血管,最终调节心血管疾病.通过生物通路关联网络分析发现,丹酚酸B可能通过作用凋亡生理过程、免疫/炎症生理过程、离子迁移生理过程和基础代谢生理过程来调节心血管疾病,并且倾向于调节免疫生理过程.因此,基于通路关联网络的分析方法能够为分析药物的治病机理提供新的视角.; 叶立何园叶浩刘雪平杨琳琳曹志伟唐凯临; 关键词：心血管疾病丹酚酸B 网络分析

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教育部“新世纪优秀人才支持计划”(NCET-08-0399)

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