国家自然科学基金(81171065)
- 作品数：6 被引量：29H指数：4
- 相关作者：姜玉武吴晔王静敏陈娜代丽芳更多>>
- 相关机构：北京大学第一医院复旦大学首都医科大学附属北京天坛医院更多>>
- 发文基金：国家自然科学基金国家科技支撑计划教育部“新世纪优秀人才支持计划”更多>>
- 相关领域：医药卫生更多>>
- 中国白质消融性白质脑病患儿EIF2B1-5基因型特点被引量：5
- 2014年
- 目的对临床确诊为白质消融性白质脑病（VWM）的33例患儿进行遗传学分析，探讨中国VWM患儿基因型特点并为中国VWM患儿提供基因诊断策略。方法以2006年9月至2013年7月临床诊断为VWM的33例患儿为研究对象，对其EIF281—5基因外显子及外显子与内含子交界区进行基因测序及拷贝数异常检测；采用等位基因特异性聚合酶链反应（PCR）方法验证患者中的常见突变E1F283c．1037T〉C（P．Ile346Thr）是否为创始者突变。结果1．本组33例患儿基因突变阳性29例，阳性率与国外报道一致（88％比90％）。2．共发现EIF281-5突变32种，其中23种为国外未报道的新突变，以错义突变为主。3．患者突变谱与国外报道不同：29例基因突变阳性患儿中EIF285突变占38％（11／29例），EIF283突变占31％（9／29例），EIF284突变占17％（5／29例），EIF282突变占10％（3／29例），EIF281突变占3％（1／29例），其中EIF283突变患者所占比率明显高于国外报道（4％）。4．等位基因特异性PCR显示包含EIF283基因c．1037T〉C突变位点的单倍体上下游各2200bp范围内有相同的单核苷酸多态性（SNPs）。结论EIF283突变的患儿在中国VWM患儿中所占比例明显高于白种人群（31％比4％），提示中国患儿有自己独特的突变构成谱。EIF283的c．1037T〉C为中国患者的创始者突变。
- 张海华吴晔陈娜代丽芳臧丽丽冷雪荣杜丽王静敏姜玉武张锋吴希如
- 关键词：白质消融性白质脑病基因型
- EIF2B5表达下调的人星形胶质细胞与人神经元在内质网应激后细胞存活及miRNA表达的差异
- 2022年
- 目的探讨白质消融性白质脑病中胶质细胞选择性受累而神经元受累轻微的原因。方法将EIF2B5-RNAi表达载体转染至人星形胶质细胞和人神经元,检测基础状态下及内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)后细胞凋亡和活力,检测参与ERS调控的已知和未知miRNA,筛选EIF2B5-RNAi人星形胶质细胞在ERS后miRNA变化。结果与EIF2B5-RNAi人神经元相比,星形胶质细胞自发凋亡及细胞活力下降。较之神经元,更多miRNA参与星形胶质细胞ERS刺激后的调控,EIF2B5-RNAi组参与调控的miRNA数目显著减少。聚类分析发现,5条已知miRNA是通路连接的关键组分。结论人星形胶质细胞在ERS后可能更加依赖众多促细胞增殖分化的miRNA修复,而EIF2B5-RNAi人星形胶质细胞存在自发凋亡,ERS后严重减少的miRNA可能导致细胞无法存活。
- 陈娜陈娜王静敏姜玉武
- 关键词：白质消融性白质脑病内质网应激
- 亚历山大病Ⅱ型4例临床及文献复习被引量：5
- 2016年
- 目的通过分析Ⅱ型亚历山大病（AxD）患者的临床及头颅MRI特点，提高临床医师对本病的认识，以利于早期识别。方法以北京大学第一医院胶质纤维酸性蛋白基因确诊的4例及文献报道的128例Ⅱ型AxD患者为研究对象，对其临床表型及头颅MRI特征进行总结。结果1．基因确诊的4例Ⅱ型AxD患者中有2例仅头颅MRI异常但尚无临床症状的成年患者；2例患儿临床表现为下肢运动障碍、锥体束症状、发作性加重、癫痫发作等，其中1例患儿病程中出现球麻痹症状。4例患者头颅MRI均出现异常，但仅1例符合本病典型MRI诊断标准，余3例MRI表现为逐渐出现的延髓及上部颈髓的萎缩或脑干病灶、脑室旁白质异常信号或基底核区异常，其中l例无明显白质异常。2．文献报道的128例Ⅱ型AxD患者：发病年龄为（32±19）岁，主要以球麻痹和／或假性球麻痹（32．48％，38／117例）、下肢运动障碍（31．62％，37／117例）、自主神经功能障碍（13．67％，16／117例）等为发病症状，病程中出现球麻痹和／或假性球麻痹（73．50％，86／117例）、锥体束症状（60．68％，71／117例）、共济失调（51．28％，60／117例）等表现。头颅MRI特点为脑干（主要为延髓）及脊髓部位萎缩或异常信号，小脑齿状核、白质、基底核及丘脑信号异常亦较常见。结论Ⅱ型AxD发病较晚，临床表现主要为球麻痹和／或假性球麻痹、下肢运动障碍、锥体束征等，头颅MRI主要表现为脑干（主要为延髓）及脊髓萎缩、异常信号等。
- 班婷婷吴晔张仲斌臧莉莉王静敏姜玉武
- 关键词：亚历山大病
- 未折叠蛋白反应通路持续过度激活在白质消融性白质脑病发病中的作用被引量：4
- 2015年
- 目的 探讨EIF2B3突变的少突胶质细胞是否存在对内质网应激（ERS）的不耐受,检测未折叠蛋白反应（UPR）通路的变化,为了解白质消融性白质脑病（VWM）的发病机制提供线索.方法 本研究利用转染EIF2B3野生型或突变型c.1037T＞C全长cDNA慢病毒载体的人类少突胶质细胞系,Thapsigargin对其进行ERS诱导后,通过细胞增殖-毒性检测试剂盒实验反映细胞增殖活力,检测凋亡相关分子Caspase-3剪切体的表达反映细胞凋亡水平,来验证野生与突变细胞对ERS的耐受性,并比较二者在基础状态及ERS诱导后不同时间点UPR激酶样内质网激酶（UPR-PERK）通路各分子指标的变化.结果 1.EIF2B3突变型少突胶质细胞对ERS不耐受,表现为ERS刺激后凋亡的增加和活力的显著下降.2.EIF2B3突变型少突胶质细胞存在UPR通路的过度激活.3.基础状态下UPR-PERK通路分子磷酸化α亚基的真核翻译起始因子2（P-eIF2α）、激活转录因子4、CCAAT增强子结合蛋白（CHOP）和生长抑制DNA损伤基因34（GADD34）的水平不同程度高于野生组.4.ERS刺激24h后,凋亡相关的UPR分子（CHOP和GADD34）和抑制蛋白翻译的P-eIF2α在野生型细胞中表达下降,而在突变细胞中持续高表达.结论 EIF2B3突变的人少突胶质细胞对ERS不耐受,这种不耐受与突变细胞存在UPR-PERK通路的过度持续激活,引起凋亡性的细胞死亡相关.减轻突变细胞的内质网负荷或稳定UPR的过度激活有望对疾病进展起到干预作用.
- 陈娜代丽芳张海华郝洪军臧丽丽王静敏冷雪荣姜玉武吴晔
- 关键词：白质消融性白质脑病未折叠蛋白反应内质网应激
- 基因确诊的43例I型亚历山大病的自然病程特点与基因型分析被引量：2
- 2017年
- 目的了解Ⅰ型亚历山大病（AxD）患儿的临床表型及基因型特点。方法2005至2016年于北京大学第一医院儿科基因确诊的Ⅰ型AxD患儿共43例（男23例、女20例），回顾性病例分析Ⅰ型AxD患儿病史、体格检查资料及头颅磁共振成像（MRI）等辅助检查，并于2010年12月、2012年2月、2014年6月、2016年1月进行4次集中临床随访，对患儿的临床表型及基因型特点进行总结。结果43例Ⅰ型AxD患儿末次随访年龄中位数为11.71（10.27，13.15）岁。典型临床表现为发育迟滞（79%，34例），癫痫发作（86%，37例），头围大（中位数头围为正常第90百分位）及发作性加重（27%，13例）等。长期随访发现7岁后患儿运动功能出现明显倒退，末次随访时患儿社会生活能力评分中位数为8（6，10）分（轻度落后）。在基因确诊的Ⅰ型AxD患儿中共发现17种不同的突变，41例（95%）患儿为新生突变。发现Ⅰ型AxD患儿的3个热点突变：p.Arg239（35%，15/34），p.Arg79（26%，11/43）及p.Arg88（16%，7/43）。结论Ⅰ型AxD的临床特点为发育迟滞、反复癫痫发作、头围大及发作性加重，少数患儿出现脑干症状、精神异常、脊柱侧弯或后凸等；Ⅰ型AxD患儿7岁后运动功能出现明显倒退。
- 班婷婷吴晔张仲斌臧莉莉王静敏姜玉武
- 关键词：神经胶质原纤维酸性蛋白质基因随访研究
- 内质网应激后未折叠蛋白反应在神经退行性疾病发病机制中的作用被引量：15
- 2012年
- 内质网(endoplasmic reticulum,ER)负责蛋白质的正确折叠.当ER受到干扰,细胞内未折叠或错误折叠蛋白蓄积增多,引发ER应激,激活未折叠蛋白反应(UPR)来改变细胞的转录翻译水平,其目的是为了增加ER的蛋白质折叠能力、减轻细胞的损伤.然而,持续的ER应激会使细胞走向凋亡.UPR由3条内质网跨膜受体介导,分别是PERK(PKR-likeendoplasmic reticulum kinase)、ATF6(activating transcription factor6)以及IRE1(inositol requiring enzyme 1).首先激活的PERK通过将真核翻译起始因子2α(eIF2α)磷酸化来减少下游蛋白质的翻译,而磷酸化的eIF2α促使ATF4(activating transcriptionfactor4)以及一些下游分子的翻译.随后激活的ATF6以及IRE1共同参与ER应激.目前ER应激与一些神经退行性疾病发病机制的关联研究主要集中在阿尔茨海默病、帕金森病、白质消融性白质脑病、佩梅病、腓骨肌萎缩症以及CAG三核苷酸重复所致的亨廷顿病、脊髓小脑共济失调等.
- 陈娜代丽芳姜玉武吴晔
- 关键词：内质网应激未折叠蛋白反应神经退行性疾病
