国家科技重大专项(2012ZX09301002-004)
- 作品数：44 被引量：399H指数：12
- 相关作者：王晓良刘建勋彭英陈乃宏李磊更多>>
- 相关机构：北京协和医学院药物研究所中国医学科学院北京协和医学院中国中医科学院西苑医院更多>>
- 发文基金：国家科技重大专项国家自然科学基金北京市自然科学基金更多>>
- 相关领域：医药卫生更多>>
- 广枣模拟总有机酸对心肌缺血再灌注损伤的保护作用被引量：19
- 2013年
- 目的:考察广枣药材中模拟总有机酸对心肌缺血再灌注损伤的保护作用。方法:体内动物实验采用预先3 d灌胃广枣模拟总有机酸,末次给药后1 h采用冠状动脉左前降支结扎法复制大鼠急性心肌缺血再灌注损伤模型。缺血40 min,再灌注2 h后,取心脏,采用N-BT染色检测心肌梗死面积,腹主动脉取血,采用全自动凝血仪测定凝血酶原时间(PT)、部分凝血酶原时间(APTT)、凝血时间(TT)、纤维蛋白原(Fib)凝血参数。体外细胞实验采用大鼠乳鼠心肌细胞缺氧复氧损伤模型,考察广枣模拟总有机酸对原代心肌细胞缺氧复氧损伤LDH漏出率的影响,并对单个有机酸的作用效果进行比较。结果:①广枣模拟总有机酸0.5 g.kg-1可显著减少缺血再灌注大鼠的心肌梗死面积及梗死区质量,降低梗死区占心室(心脏)面积的百分率(P<0.01);广枣模拟总有机酸0.5 g.kg-1有降低缺血再灌注大鼠血清PT,TT含量,增加纤维蛋白原Fib含量的趋势,但无显著性差异。②广枣模拟总有机酸400 mg.L-1可降低心肌细胞缺氧复氧损伤后LDH漏出率(P<0.01),但模拟总有机酸200,100,50 mg.L-1作用不明显。③柠檬酸、L-苹果酸、琥珀酸、酒石酸400 mg.L-1均可显著降低心肌细胞缺氧复氧损伤后LDH漏出率(P<0.01),其中以柠檬酸作用更为明显。结论:广枣模拟总有机酸对心肌缺血再灌注损伤都具有保护作用,柠檬酸、L-苹果酸、琥珀酸、酒石酸等小分子有机酸是广枣抗心肌缺血再灌注损伤的物质基础之一。
- 汤喜兰刘建勋李磊李澎马彦雷史跃李然
- 关键词：有机酸广枣心肌缺血再灌注
- 线粒体损伤与阿尔采末病被引量：3
- 2013年
- 阿尔采末病(Alzheimer’s disease,AD)是引起老年人痴呆最主要的神经退行性疾病,其发病机制尚不明确。大量研究表明AD与脑内能量代谢障碍密切相关,氧化损伤可能是AD最早期的病变特征,提示线粒体功能障碍可能是AD发病机制的关键环节。近年来,以线粒体损伤为靶点已成为AD治疗的新策略。该文综述了AD中线粒体结构和功能的改变以及目前相关药物的最新研究进展。
- 雷慧王晓良彭英
- 关键词：阿尔采末病线粒体凋亡抗氧化剂
- GSK3在抑郁症发病机制中的研究进展被引量：4
- 2014年
- 尽管锂制剂在临床上使用了几十年,但其确切机制并不清楚。人们通过研究认识到锂可能是通过抑制糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3,GSK3)而发挥抗抑郁作用的。锂可以调控GSK3下游的许多分子,许多抗抑郁类药物可以调控GSK3的信号。使用药理方法或基因沉默方法抑制GSK3均具有稳定情绪、抵抗抑郁的作用,这些研究表明GSK3可能是抗抑郁的潜在靶点。近些年来对GSK3在神经生物学中的作用机制的研究进一步证实了锂可能是通过作用于GSK3来达到治疗目的的。如GSK3可以调节生物体应激反应、炎症反应、神经发生、5-羟色胺(5-hydroxytryptamin,5-HT)传递过程,并参与生物周期节律的调控。因此,特异的GSK3抑制剂能否在临床上发挥抗抑郁作用有待进一步研究。该文对GSK3在应激反应、炎症反应、神经发生、5-HT传递过程以及生物周期节律这五个方面对抑郁发病机制的研究进行了综述。
- 陈姣楚世峰王真真陈乃宏
- 关键词：抑郁症炎症神经发生周期节律
- 依折麦布对非酒精性脂肪肝模型金黄地鼠血清生化指标的影响被引量：3
- 2016年
- 目的采用氢质子磁共振波谱(1H-MRS)和磁共振成像(MRI)技术构建金黄地鼠非酒精性脂肪肝的药效学评价体系,并初步评价依折麦布对高脂膳食诱导的金黄地鼠非酒精性脂肪肝病模型的影响。方法将30只雄性金黄地鼠随机分为正常对照组、模型对照组和依折麦布组,每组10只。正常对照组给予正常饲料,模型对照组和依折麦布组给予高脂饲料,2周后依折麦布组开始灌胃依折麦布2.7 mg·kg^(-1)·d^(-1)。给药第12周时,采用德国布鲁克7.0T小动物MRI检查肝脏和内脏脂肪含量,并对肝组织进行病理学分析。处死前收集金黄地鼠血清,检测血清中血脂和转氨酶水平。结果与正常对照组比较,模型对照组金黄地鼠肾周及腹股沟脂肪显著增加;依折麦布组动物肝脏组织中未出现脂滴空泡,肾周及腹股沟脂肪减少。正常对照组肝脏脂质子峰强度与水质子峰强度比值(MWR)为17.64±8.97,模型对照组为270.28±110.44,依折麦布组为57.19±27.49,差异有统计学意义(P<0.01)。正常对照组多不饱和指数(PUI)为0.035±0.023,模型对照组为0.007 2±0.005 3,依折麦布组为0.024±0.019,差异有统计学意义(P<0.01);与正常对照组比较,模型对照组血清三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、游离脂肪酸(FFA)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平显著升高(P<0.01);与模型对照组比较,依折麦布组血清TG、TC、FFA、LDLC、ALT和AST含量显著降低(P<0.01)。结论1H-MRS和MRI技术可应用于构建金黄地鼠非酒精性脂防肝的药效学评价体系,依折麦布对高脂膳食诱导的金黄地鼠非酒精性脂肪肝有显著的改善作用。
- 史会杰朱海波
- 关键词：依折麦布金黄地鼠磁共振波谱磁共振成像
- 磷酸西格列汀改善2型糖尿病KKAy小鼠糖脂代谢及作用机制探讨被引量：12
- 2015年
- 目的考察磷酸西格列汀对2型糖尿病KKAy小鼠糖脂代谢的影响并初步探讨可能作用机制。方法 2型糖尿病KKAy雌性小鼠(n=10)随机分为模型组(Mod组)和磷酸西格列汀(Sita,15 mg·kg-1·d-1)治疗组,连续灌胃给药90d。结果 Sita可显著改善糖尿病KKAy小鼠糖脂代谢紊乱。与Mod组相比,Sita治疗组空腹血糖(P<0.05)、血清三酰甘油(P<0.01)、总胆固醇(P<0.01)、高、低密度脂蛋白胆固醇水平(P<0.01,P<0.01)均显著降低,肝三酰甘油含量明显减少(P<0.05);但血胰岛素水平显著增加(P<0.001);Sita治疗组可显著上调肝脏中转录因子叉头蛋白1(Fox O1)的磷酸化蛋白表达水平(P<0.01),并下调其下游糖异生关键酶(G6P,P<0.01)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK,P<0.001)及脂肪酸合成酶(FAS,P<0.001)的蛋白表达。结论磷酸西格列汀改善糖尿病KKAy小鼠的糖脂代谢紊乱,可能与其抑制转录因子Fox O1的活性、调节肝脏糖异生及脂肪酸合成关键酶的表达有关。
- 刘率男刘泉侯少聪王悦申竹芳
- 关键词：糖异生脂肪酸合成酶
- 帕金森病脑脊液和血液生物标志物的研究进展被引量：5
- 2016年
- 帕金森病(PD)是一种慢性神经退行性疾病。目前PD的诊断主要依据临床症状和体征及对抗PD药物的治疗反应,早期诊断的准确度不高,而灵敏度、特异度较高的生物标志物为疾病早期诊断和新药研发提供了途径。本文从PD的病理机制对脑脊液和血液来源的生物标志物研究现状进行总结,多巴胺代谢产物二羟苯乙酸、路易小体内的α-突触核蛋白及其相关蛋白、氧化应激产物8-羟基脱氧鸟苷和抗氧化剂尿酸、炎症免疫反应因子白细胞介素和神经营养因子等候选生物标志物涉及到PD不同发展阶段。为提高PD早期诊断和药物疗效评估的准确度,建议采用组合生物标志物,即不同机制的生化标志物、影像学和临床症状等手段进行综合评价。
- 崔丹丹王晓良彭英
- 关键词：帕金森病生物标志物脑脊液血液
- 2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐对大鼠血小板聚集、PGI_2/TXA_2比值和纤溶系统活性的影响被引量：3
- 2015年
- 目的观察2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐对大鼠血小板聚集及前列环素/血栓素A2和纤溶系统的影响。方法大鼠随机分为正常对照组、2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐(1.3、3.9、12.9 mg·kg-1)给药组和噻氯匹定组。2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐静脉给药30 min后,腹主动脉取血,血小板聚集仪检测血小板聚集率,流式细胞术测定血小板表面CD62p的表达,放免法检测大鼠血浆血栓素B2和6-酮-前列腺素F1α含量,酶联免疫分析法检测组织型纤溶酶原激活剂和纤溶酶原激活物抑制物1的含量。结果 2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐在对抗二磷酸腺苷、胶原、花生四烯酸和凝血酶4种诱导剂引起的血小板聚集中,可显著的、剂量依赖性的抑制二磷酸腺苷诱导的大鼠血小板聚集,降低血小板表面CD62p的表达,增加大鼠血浆前列环素代谢物6-酮-前列腺素F1α含量,对血栓素A2代谢物血栓素B2无影响,2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐还明显减少纤溶酶原激活物抑制物1含量,不影响血浆中组织型纤溶酶原激活剂的含量。结论 2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐可明显抑制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集和活化,升高前列环素/血栓素A2比值,增强纤溶系统活性。
- 杨宏艳王玲李江徐少锋王伟平彭英王晓良
- 关键词：血小板聚集前列腺素I2
- 化合物WS090152治疗小鼠单纯性脂肪肝的实验研究被引量：2
- 2016年
- 本研究旨在探讨化合物WS090152(分子式C_(28)H_(35)NO_4Cl_4)改善小鼠脂肪肝的作用及其作用机制。以高脂饲料诱导C57BL/6J小鼠形成单纯性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver,NAFL)模型,灌胃给予小分子化合物WS090152(50 mg·kg^(-1)·d^(-1))。以肝脏甘油三酯(triglyceride,TG)含量及病理分析评价肝脏脂质堆积程度;以体重、血清总胆固醇(total cholesterol,TC)和血清TG含量评价全身脂代谢情况;以正糖钳实验葡萄糖输注速率(glucose infusion rate,GIR)评价小鼠的胰岛素敏感性;以Western blot法分析肝组织的蛋白表达;以对基因重组人蛋白酪氨酸磷酸酶1B(human protein tyrosine phosphatase 1B,hPTP1B)活性及对动物肝脏PTP1B蛋白表达的影响评价其对分子靶点PTP1B的作用。结果显示,化合物WS090152能够降低NAFL小鼠肝TG含量(P<0.05)、改善脂肪肝的病理变化(P<0.001),增加机体胰岛素敏感性(P<0.01),降低血TC(P<0.01)和血TG(P<0.05)水平;显著抑制基因重组hPTP1B酶活性(IC_(50)=0.34μmol·L^(-1)),下调模型小鼠肝脏PTP1B的表达(P<0.05),上调其下游胰岛素受体(insulin receptor,IR)和AKT的磷酸化的水平;降低肝脏内脂质合成相关的因子固醇调节元件结合蛋白1c(lipogenesis-related proteins-1c,SREBP-1c)、脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FAS)和乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-Co A carboxylase,ACC)的表达。提示化合物WS090152可能通过抑制分子靶点PTP1B,增加胰岛素敏感性、降低肝脏脂质合成,从而发挥治疗NAFL的作用。
- 周莹李秀丽易琴张晓琳田金英王冬梅吴松叶菲
- 关键词：单纯性脂肪肝蛋白酪氨酸磷酸酶1B胰岛素抵抗
- 布格呋喃抗焦虑及抑郁作用的电生理机制被引量：3
- 2013年
- 研究布格呋喃(AF-5)抗焦虑及抑郁作用的电生理学机制。采用全细胞膜片钳技术,观察AF-5对原代培养大鼠皮层神经元上电压依赖性钠离子通道、电压依赖性钾离子通道、电压依赖性L-型钙离子通道、γ-氨基丁酸(GABA)依赖的氯离子通道以及稳定转染于HEK293细胞系上Kv2.1通道电流的影响。结果表明,AF-5能明显抑制原代培养大鼠皮层神经元上电压依赖性延迟整流钾电流(IK(DR))、L-型钙通道电流(IL-Ca)以及稳定转染于HEK293细胞系上Kv2.1通道电流,其IC50分别为6.17、4.4和5.29μmol.L 1,但对电压依赖性钠通道电流(INa)、瞬时外向钾电流(IK(A))以及GABA介导的氯离子通道电流的抑制作用较弱。研究表明,AF-5的抗焦虑及抑郁作用可能与其抑制以Kv2.1为主的神经元IK(DR)及IL-Ca有关。
- 陈春林王伟平王玲王晓良
- 关键词：布格呋喃KV2
- 脉抒抑制ApoE^(-/-)小鼠动脉粥样硬化形成的作用被引量：1
- 2016年
- 本文研究由山楂、沙棘和枸杞三味中药为主,并添加多种植物甾醇(β-谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇等)、β-葡聚糖和番茄红素等制备而成的天然药物组方脉抒对高脂膳食诱导ApoE^(-/-)(载脂蛋白E基因敲除)小鼠动脉粥样硬化斑块形成的影响。利用紫外液相色谱-质谱联用(LC-UV-MS)技术对脉抒的化学成分进行分析;采用特制高脂喂养建立ApoE^(-/-)动脉粥样硬化小鼠模型,观察口服不同剂量(1、2和4 g·kg^(-1)·d^(-1))脉抒10周后ApoE^(-/-)小鼠血脂水平(总胆固醇、甘油三酯及高密度脂蛋白胆固醇)的变化;分离主动脉全长,采用油红O染色,观察主动脉全长斑块形成;对主动脉根部冰冻切片分别采用油红O及天狼星红染色,观察主动脉根部斑块形成;采用动态可视化微血管观察系统,观察小鼠体内白细胞-内皮细胞黏附作用;用免疫组化方法检测主动脉根部斑块中巨噬细胞标记物CD68表达变化,观察巨噬细胞在斑块中的聚集情况。结果显示,脉抒中含有黄酮类(9.5%)、多糖类(8.9%)和植物甾醇类化合物(23.8%)等成分;模型对照组血清血脂水平较空白对照组明显升高,脉抒给药组在4 g·kg^(-1)剂量下血清总胆固醇水平较模型组显著降低,在1、2和4 g·kg^(-1)剂量下血清甘油三酯含量、斑块与内皮面积占比均较模型组显著降低;2和4 g·kg^(-1)剂量给药组主动脉根部斑块面积值、微循环中白细胞滚动速率较模型对照组显著改善;1和2 g·kg^(-1)给药组斑块胶原纤维含量明显较高,动脉根部斑块中巨噬细胞数量明显减少。上述结果提示,脉抒能降低高脂诱发动脉粥样硬化模型小鼠血脂水平,改善小鼠微循环中白细胞与内皮细胞黏附状况,说明脉抒有效抑制动脉粥样硬化模型小鼠主动脉中斑块形成的作用,可能与其减少斑块内巨噬细胞数量有关。
- 甘文强高林黄永刚张瑞萍杨柳王青春范佳文朱海波
- 关键词：APOE-/-小鼠动脉粥样硬化巨噬细胞白细胞黏附
